曹凤瑞,付思美,田鑫,程涛,康国俊[1]（2021）在《2019年长春市乙型肝炎及其相关疾病的疾病负担分析》文中研究表明目的了解2019年长春市乙型肝炎及其相关疾病（肝硬化和肝癌）的疾病负担情况。方法通过《中国疾病预防控制信息系统》、《人口死亡信息登记系统》等相关数据,运用早逝所致的寿命损失年（years of life lost,YLLs）和失能引起的寿命损失年（years of lived with disability,YLDs）评价乙型肝炎、肝硬化和肝癌患者的疾病负担情况。结果2019年长春市因乙型肝炎、肝硬化和肝癌损失的健康生命年分别为7 697.50、2 319.90和12 723.7 DALYs（disability adjusted life years,伤残调整寿命年）;YLLs由高到低依次为肝癌、肝硬化和乙型肝炎,分别为12 621.40、2 210.60和766.40,而YLDs则相反,由高到低依次为乙型肝炎、肝硬化和肝癌,分别为6 921.10、109.2和102.4。除乙型肝炎外,肝硬化和肝癌的DALYs主要由YLLs构成,男性略低于女性。30～<50人群乙肝和50岁以上人群肝癌患者的疾病负担一直处于较高状态,DALYs均维持在3 000以上。结论 2019年长春市乙肝肝癌的疾病负担最重,乙型肝炎次之,乙肝肝硬化较轻,与国内其他地区持平,高于全球平均水平。
乔坤艳,张世田,苏瑞,侯伟,王凤梅[2]（2021）在《DEPDC5 rs5998152单核苷酸多态性与丙型肝炎病毒相关疾病发生风险的相关性分析》文中研究指明目的探讨DEPDC5 rs5998152单核苷酸多态性与丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）相关疾病发生风险的关系。方法纳入2016年9月至2017年7月就诊于天津市第二人民医院诊断为HCV感染的患者,分为慢性丙型肝炎组（肝炎组）、慢性丙型肝炎肝硬化组（肝硬化组）和慢性丙型肝炎肝硬化合并肝癌组（肝癌组）。应用MALDI-TOF MS质谱技术检测样本基因组的DEPDC5 rs5998152位点的基因多态性,同时回顾病历资料。根据正态分布情况采用t检验、方差分析或者非参数检验分析计量资料,采用卡方检验分析计数资料,采用Logistic回归分析单核苷酸多态性与疾病发生风险的相关性。结果共入组147例患者,其中慢性丙型肝炎患者55例、慢性丙型肝炎肝硬化患者54例、慢性丙型肝炎肝硬化合并肝癌患者48例。肝硬化组和肝癌组患者的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、甲胎蛋白、总胆红素水平以及肝性脑病的比例均显着高于肝炎组（P<0.05）,并且肝癌组的总胆红素及甲胎蛋白水平也显着高于肝硬化组（P<0.05）。3组之间的DEPDC5 rs5998152基因型分布差异均无统计学意义（P > 0.05）。肝硬化和肝癌组的C等位基因频率显着高于肝炎组,差异具有统计学意义（P<0.05）,而且Logistic回归模型分析显示携带DEPDC5 rs5998152 C等位基因和TC+CC基因型的慢性丙型肝炎患者进展为丙型肝炎相关肝硬化和肝癌的风险显着增加,二者具有显着相关性（P<0.05）。DEPDC5 rs5998152等位基因频率在肝硬化和肝癌组之间分布无显着差异,其与丙型肝炎肝硬化进展为肝癌的风险无显着相关性。结论 DEPDC5 rs5998152单核苷酸多态性可能是慢性丙型肝炎患者发生肝硬化和肝癌的风险因素之一。
杨娜,何华,赵天业,陶雪蓉,吴燕华,姜晶[3]（2021）在《红细胞分布宽度/血小板比值、血小板/淋巴细胞比值、中性粒细胞/淋巴细胞比值对慢性丙型肝炎肝硬化代偿期的预测价值》文中研究指明目的通过比较慢性丙型肝炎患者和丙型肝炎肝硬化代偿期患者的血清学指标,分析红细胞分布宽度/血小板比值（RPR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）对慢性丙型肝炎肝硬化代偿期的预测价值。方法在2019年9月—12月、2020年9月—12月分别在丙型肝炎发病较为集中的扶余县2个乡镇对慢性丙型肝炎患者开展肝硬化和肝癌筛查。收集所有患者的一般资料,检测其HCV RNA定量、肝功能和血常规,同时行肝瞬时弹性成像和腹部超声检查。计算RPR、PLR、NLR、FIB-4和APRI。计量资料2组间比较采用Mann-Whiney U检验;计数资料2组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线选取RPR、PLR的最佳截断值。采用多因素非条件logistic回归模型分析慢性丙型肝炎肝硬化的相关危险因素。采用线性回归趋势性检验分析不同纤维化分期的丙型肝炎患者之间RPR、PLR、FIB-4和APRI的变化趋势。结果共纳入慢性丙型肝炎患者968例,其中确诊为肝硬化代偿期（肝硬化组）患者123例（12.7%）。与慢性丙型肝炎组相比,肝硬化组RPR升高,PLR降低,差异均有统计学意义（P值均<0.001）。多因素分析结果显示,年龄> 60岁、白蛋白<40 g/L、RPR> 0.081、PLR <91.11、FIB-4> 3.25、APRI> 2与丙型肝炎性肝硬化代偿期的发生有关（OR值分别为1.79、10.40、3.83、2.25、3.14、3.60,95%CI值分别为1.12～2.86、3.47～31.18、2.19～6.69、1.31～3.89、1.74～5.67、1.10～11.78,P值分别为0.015、<0.001、<0.001、0.004、<0.001、0.035）。随着纤维化严重程度的加重,RPR、FIB-4、APRI呈逐渐升高趋势,PLR呈逐渐降低趋势（P值均<0.001）。结论 RPR、PLR与慢性丙型肝炎肝硬化代偿期的发生、纤维化进展程度相关。对于慢性丙型肝炎老年患者（年龄> 60岁）,在监测白蛋白和肝纤维化指标变化的同时,也应定期监测RPR和PLR,以早期发现肝硬化,及时干预治疗,降低肝癌发生率。
时克[4]（2021）在《乙肝肝硬化患者发生肝癌的预测模型及中医药对其预防作用》文中研究指明肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）已成为癌症相关死亡的第三大原因,也是肝硬化患者死亡的主要原因之一。乙肝病毒在肝硬化和肝细胞癌的发生发展中起重要作用。肝硬化是HCC发生最重要的危险因素,70-90%的HCC患者在确诊时都有肝硬化。如何更精确的预测HCC的发生并且采取积极的干预措施,对于降低HCC发生率意义重大。因此探究乙肝肝硬化患者发生HCC的危险因素,建立预测评分模型来预测HCC发生风险,对高危患者进行密切随访和监测至关重要。另外,肝纤维化严重程度是HCC另一个危险因素,抗肝纤维化中成药能延缓肝硬化失代偿期的出现,延长患者生存期。通过研究抗肝纤维化中成药对乙肝肝硬化发生HCC的影响,为临床抗纤维化治疗乙肝肝硬化患者以及减少HCC的发生提供依据。目的1探讨经抗病毒治疗的乙肝肝硬化患者3年发生肝癌的风险因素,并建立一个风险模型。2探讨抗肝纤维化中成药治疗对乙肝肝硬化患者3年内发生肝癌的影响。方法1收集首都医科大学附属北京地坛医院2013年10月至2017年4月诊断为乙肝肝硬化且随访大于3年的患者1461例。分析其3年发生肝癌的风险因素,建立抗病毒治疗的乙肝肝硬化患者3年发生肝癌的风险评分模型。2回顾性收集首都医科大学附属北京地坛医院2013年10月至2017年4月诊断为乙肝肝硬化且随访大于3年的患者1461例,排除服用抗纤维化中成药<6个月的患者后,共纳入1049例患者。根据是否应用抗纤维化中成药≥ 6个月,分为联合组388例和抗病毒组661例,比较两组患者3年发生肝癌的情况。结果1建模组和验证组3年累积肝癌发生率分别为10.2%和11.5%。采用多变量Cox 比例风险模型,年龄、血小板和中性粒细胞淋巴细胞比值与HCC的发生独立相关。基于多因素Cox比例风险模型,按危险比的比例为每个协变量赋值,我们建立一个肝癌风险评分列线图,即APN模型（AUC=0.82）。与THRI,mPAGE-B,PAGE-B模型比较,APN评分的预测价值最优（P<0.05）。按风险评分的得分分布的第25百分位和第75百分位分层（分别为116分和200分）,患者分为低危组、中危组和高危组。APN评分≤ 116分、117-200分和>200分的患者3年累积HCC发病率在建模组分别为1.2%,7.9%和27.3%,在验证组分别为1.2%,7.2%和25.8%。三组患者的肝癌发生率有明显的统计学差异（P<0.001）。2通过多因素分析提示,抗纤维化中成药治疗是乙肝肝硬化患者3年发生肝癌的独立保护因素（P<0.05）。抗纤维化中成药治疗可明显降低乙肝肝硬化患者3年肝癌发生风险。联合组患者3年内肝癌发生率显着低于抗病毒组（10.3%vs15.4%,P<0.05）。根据服药时间进一步分析发现,服用抗纤维化药物时间越长,肝癌发生率越低（P=0.003）。Child-Pugh分层分析发现,Child-PughA级患者肝癌风险显着下降（6.6%vs12.5%,P=0.040）。mPAGE-B高风险患者中,联合组肝癌发生率明显低于对照组（13.7%vs19.9%,P=0.031）。结论1基线年龄、血小板和中性粒细胞淋巴细胞比值是经抗病毒治疗的乙肝肝硬化患者3年发生肝癌的独立风险因素。基于风险因素建立的APN模型可识别出发生肝癌的高危人群。2乙肝肝硬化患者服用抗纤维化中成药可以降低肝癌发生风险。服用抗纤维化药物时间越长,肝癌发生率越低。研究还发现,中药治疗对于Child-PughA级和mPAGE-B高风险患者肝癌风险预防效果最为明显。
胡文昭[5]（2021）在《乙型肝炎病毒感染肝硬化患者血清抗HBx、ACA抗体和寡糖链的表达及意义》文中指出目的:本研究拟构建肝硬化/肝癌的预测模型,评价该模型与无创评分系统APRI（天门冬氨酸转氨酶-血小板比率指数）、FIB-4（基于4个因素的纤维化指数）单指标的诊断效能;分析慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者血清中抗HBx抗体、抗心磷脂抗体Ig M/Ig G和寡糖链的水平,初步探讨监测HBV感染患者肝脏受损程度的潜在靶标。方法:选取2019年12月-2020年12月期间,于泰州市人民医院临床诊断为慢性HBV感染的患者145例,同期体检的健康对照者20例。收集慢性HBV感染患者的一般临床资料,包括年龄、性别、HBV血清学标志物、PLT、TBIL、ALB、AST和ALT。单因素和多因素Logistic回归分析肝硬化/肝癌危险因素,并构建肝硬化/肝癌预测模型,ROC曲线分析模型诊断效能;采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）检测血清抗HBx抗体、抗心磷脂抗体Ig G/Ig M,比较各组间血清抗HBx抗体、抗心磷脂抗体Ig G/Ig M水平。采用毛细管电泳法检测血清寡糖链,比较各组间血清寡糖链阳性率。结果:1.与肝炎组相比,肝硬化/肝癌组患者年龄、AST、APRI、FIB4、TBIL、PT、AFP均显着升高;另外,肝硬化/肝癌组患者PLT、ALB水平较肝炎组患者显着降低;然而,两组患者性别、ALT、HBV-DNA无显着性改变。2.年龄、APRI、PT三个指标与肝硬化/肝癌的发生呈正关联,ALB与肝硬化/肝癌的发生呈负关联。构建的预测模型曲线下面积高于APRI、FIB-4单指标,且该预测模型具有较高的灵敏度和特异度。3.与肝炎组患者相比,肝硬化组和肝癌组患者血清抗HBx抗体水平显着上升,肝硬化患者和肝癌患者血清抗HBx抗体水平间无显着性改变。肝硬化组患者血清抗心磷脂抗体Ig G和Ig M水平高于正常组和肝炎组;正常组、肝炎组、肝癌组血清抗心磷脂抗体IgG和IgM比较无统计学意义。4.肝癌组血清寡糖链阳性率较正常组、肝炎组、肝硬化组均显着升高,提示随着肝损伤严重程度的增加,血清寡糖链的阳性率有逐步上升趋势。结论:肝硬化/肝癌组的危险因素包括年龄、AST、PLT、APRI、FIB4、ALB、PT、AFP,且年龄、APRI、PT与肝硬化/肝癌的发生呈正关联,ALB与肝硬化/肝癌的发生呈负关联。纳入年龄、APRI、ALB、PT作为自变量构建的肝硬化/肝癌预测模型具有较好的诊断效能。抗HBx抗体、抗心磷脂抗体Ig M/Ig G及血清寡糖链是监测HBV感染后肝脏受损程度的潜在靶标。
周路路[6]（2021）在《ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归研究》文中研究说明目的:分析ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归,按照是否给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗分为治疗组和未治疗组。分析治疗组患者治疗前和治疗后各项指标的差异以及不同时间患者的病毒学应答率,统计治疗过程中患者HBsAg阴转、肝炎活动、肝硬化、肝癌的发生率并评价药物安全性。比较两组患者基线和随访终点各指标的差异及HBsAg阴转、肝炎活动、肝硬化、肝癌的累计发生率,为临床医生的精准治疗提供一定的参考意见。材料与方法:回顾性收集延安大学附属医院2013年9月至2021年1月于感染病科门诊和（或）住院部就诊的ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者407例患者,176例治疗组患者按慢乙肝防治指南抗病毒治疗推荐意见给予不同核苷（酸）类似物治疗,记录患者治疗过程中有无停药、漏服,当诊断为肝硬化、肝癌或临床治愈时停止随访;231例未治疗患者诊断为肝炎活动、肝衰竭、肝硬化、肝癌或HBsAg自然阴转时停止随访。随访内容包括横向随访资料和纵向随访资料,横向随访资料包括患者的姓名、性别、年龄、身高、体重、乙型肝炎家族史、联系方式、HBsAg、HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、ALT、AST、ALB、LSM、WBC、RBC、PLT、乙型肝炎病毒基因分型、腹部B超、上腹部CT平扫或上腹部MR平扫,纵向随访资料即每6-12个月收集一次所有入组患者的HBsAg、HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、ALT、AST、ALB、LSM、腹部B超等指标。采用SPSS22.0软件对所有数据进行统计学分析。所有计量资料均进行正态性检验,若服从正态分布采用均数±标准差（?x±S）表示,两组间比较采用两独立样本t检验;若不服从正态分布,用中位数和四分位间距[M(P25～P75)]表示,两组间比较采用Mann-Whitney U检验。自身比较若符合正态分布采用配对t检验,不符合正态分布采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料用频数（n）和构成比（%）表示,两组间比较采用卡方检验。采用Logistic回归分析确定肝硬化、肝癌发生的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。结果:1.407例研究对象中抗病毒治疗的患者176例,随访患者231例。治疗组男性92例,女性84例,有乙型肝炎家族史患者98例,否认乙型肝炎家族史患者78例;未治疗组男性115例,女性116例,有乙型肝炎家族史患者105例,否认乙型肝炎家族史患者226例。121例患者在随访过程中行乙型肝炎病毒基因型检测,其中B型4例,C型107例,D型9例,B、C混合型1例。两组患者年龄、性别、家聚史、随访时间、HBsAg、ALT、AST、ALB、WBC、RBC、LSM水平差异均无统计学意义（P>0.05）,而HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、PLT水平差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组157例患者ALT正常,19例患者ALT轻度升高,未治疗组197例患者ALT正常,34例患者ALT轻度升高,两组患者基线ALT水平无统计学意义（P>0.05）。2.300例患者在随访过程中行肝组织活检,其中治疗组165例,随访组135例。治疗组62.42%的患者肝脏存在中、重度炎症（≥A2）,44.24%的患者肝脏存在中、重度纤维化（≥F2）;未治疗组25.93%的患者肝脏存在中、重度炎症（≥A2）,12.59%的患者肝脏存在中、重度纤维化（≥F2）。治疗组21.82%的患者肝脏存在轻度损伤（＜A2且＜F2）,78.18%的患者肝脏存在中、重度损伤（≥A2和/或F2）;未治疗组68.89%患者肝脏存在轻度损伤（＜A2且＜F2）,31.11%的患者肝脏存在中、重度损伤（≥A2和/或F2）。两组患者肝组织损伤程度存在统计学差异（P＜0.001）。未治疗组7例患者在随访过程中行二次肝穿,1例患者肝组织学改变出现进展,2例患者肝组织学未见明显改变,4例患者肝脏炎症坏死得到改善。3.176例核苷（酸）类似物治疗患者的中133例给予ETV、36例给予TDF、1例给予TAF、2例给予ADV、2例给予LAM、2例给予LAD;治疗过程中1例应用LAM的患者更换为ETV联合TDF,另外1例更换为TAF,2例应用ADV的患者分别更换为ETV、TDF,2例应用LAD的患者均更换为TDF,2例应用TDF患者因追求抗病疗效更换为TAF。患者治疗前和治疗后AST、LSM水平无统计学意义（P>0.05）,而HBsAg、HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、ALT、ALB比较均有统计学意义（P＜0.05）。所有患者中位随访34月,应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年病毒学应答率分别为97.73%、97.73%、96.03%、100%、96.88%、93.75%、100%。133例患者应用ETV治疗2年的病毒学应答率为97.74%,36例患者应用TDF治疗2年的病毒学应答率为97.20%,ETV、TDF对这部分患者治疗2年病毒学应答率无统计学差异（P>0.05）。79例高病毒载量的患者（≥2000IU/ml）NAs治疗2年病毒学应答率为97.47%,97例低病毒载量的患者（＜2000IU/ml）NAs治疗2年病毒学应答率为97.94%,两组患者核苷（酸）类似物治疗2年的病毒学应答无统计学差异（P>0.05）。治疗期间1例应用ADV的患者发生病毒学突破,更换为ETV后实现病毒学应答。5例患者在治疗过程中自行停药,其中1例患者出现肝炎活动,加强其依从性后所有患者均实现良好的病毒学应答。36例患者在治疗过程中出现低病毒血症,1例患者HBsAg实现清除,7例患者出现肝炎活动,5例患者进展为肝硬化,无患者发展为肝癌。治疗过程中无患者出现肾功能、甲功、肌酶谱异常以及其他药物相关的不良事件。31例患者治疗过程中出现ALT和（或）AST轻度升高,随后复查均恢复正常,考虑为非药物相关性。4.所有未抗病毒治疗患者中位随访35月,患者随访前和随访后HBeAb、HBV DNA、AST、LSM水平均无统计学差异（P>0.05）,而HBsAg、HBc Ab、ALT、ALB水平均有统计学差异（P＜0.05）。35例患者在随访过程中出现ALT一过性升高,随后复查恢复正常,14例患者出现肝炎活动,5例患者出现HBsAg自然阴转,7例患者发展为肝硬化,1例患者进展为肝硬化、肝癌。5.治疗组和未治疗组随访终点患者的HBsAg、HBc Ab、AST、ALB、LSM水平无统计学差异（P>0.05）,HBeAb、HBV DNA、ALT水平有统计学差异（P＜0.05）。两组患者HBsAg阴转、肝炎活动、肝硬化、肝癌的累计发生率无统计学差异。进一步分析无肝硬化、肝癌发生的危险因素。结论:1.ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者肝组织伴有不同程度改变,约57%患者肝脏存在中、重度损伤。2.一线核苷（酸）类似物可以有效抑制ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者病毒复制,治疗过程中未见明显的药物不良反应。3.ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者疾病存在不同程度的进展。4.ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者核苷（酸）类似物治疗是否可以改善患者肝组织损伤、减少肝硬化和肝癌的发生尚需后期进一步研究证实。
陈凯[7]（2021）在《miR-876调控POSTN促进肝癌进展和纤维化的机制研究》文中研究说明一、研究背景肝细胞性肝癌（HCC）是世界范围内最常见恶性肿瘤之一,目前在最致命肿瘤中致死率排名第二。在过去的几十年,针对肝癌已经有了众多治疗手段,如精准的肝段切除术,肝移植术,肝动脉栓塞化疗及肝癌射频消融术等,但是肝癌患者的预后仍然不令人满意,据统计,肝癌患者5年总生存率低于20%。肝癌起病隐匿,肿瘤进展快,容易复发和肝内转移都是导致肝癌预后较差的可能原因。因此,探究肝癌进展,转移的分子学机制有利于寻找潜在的肝癌治疗分子靶点,开发可能的早期肝癌诊断标志物对肝癌的系统治疗非常重要。微小RNA（miRNA）是以由一类进化保守的,由约22个核苷酸组成的非编码小RNA,微小RNA可结合在靶基因信使RNA（m RNA）的3?端的非翻译区（UTR区）通过降解信使RNA或抑制信使RNA翻译的方式发挥转录后调控作用。研究显示微小RNA几乎参与了肿瘤细胞发生发展的全部过程,包括细胞的干性,肿瘤发生,细胞的增殖,细胞的凋亡,细胞的迁移和侵袭,细胞的转移等等。也有越来越多的研究显示各种肿瘤中均有不同微小RNA的异常表达,包括肝癌。例如,miR-876被发现在胆管癌（CCA）中表达降低,并能通过抑制BCL-XL的表达诱导细胞的增殖;miR-589被发现在肝细胞性肝癌中表达增高并能通过STAT3信号通路来促进细胞的干性和化疗抵抗。然而,在肝细胞性肝癌中异常表达和对诊断或者预后有指示作用的miRNA仍然缺乏有待进一步研究。骨膜蛋白（POSTN）,也称为成骨细胞特异性因子2,是一大小为93.3k Da的细胞外基质（ECM）蛋白。POSTN能通过和众多其他蛋白如纤维结合蛋白,胶原蛋白及腱生蛋白等互相联系进而对细胞外基质进行改造。POSTN对胶原纤维的发生,细胞粘附,细胞迁移和上皮间质转换等都有重要作用。目前研究发现多种肿瘤中亦有POSTN的异常表达,包括头颈部肿瘤,肺癌,神经纤维瘤,乳腺癌,结直肠肿瘤及肝细胞性肝癌等,对肿瘤细胞的生存,上皮间质转换,血管生成和肿瘤微环境的形成都有重要作用。例如:研究发现胰腺癌细胞能刺激间质细胞分泌POSTN,进而促进肿瘤基质成绩和上皮间质转化进而促进肿瘤进展。然后,在肝细胞性肝癌中POSTN的表达及调控机制的研究尚少,有待进一步研究。在本文中,我们通过对TCGA数据库中异常表达的miRNA进行筛选,鉴定出了一异常表达的miRNA,即miR-876。我们还进一步探求了其细胞功能和对下游靶基因的调节机制。我们还在众多临床肝细胞性肝癌的临床组织标本中监测了miR-876和其靶基因POSTN的表达,分析了他们的表达和肝细胞性肝癌患者的临床病理参数和预后的关系。我们的研究提示miR-876及POSTN在肝细胞性肝癌中异常表达,可能作为一潜在的诊断性分子标志物和治疗靶点。二、研究方法1.分析49对肝癌及对应的癌旁样本的TCGA数据库,分析异常表达的miRNA,筛选出表达差异倍数最高的前20个微小RNA。2.收集了从2006年到2010年在西南医院肝胆科因患原发性肝细胞性肝癌而行原发性肝癌切除术的共计127例患者的组织样本,本研究说包含的所有病人术前均未接收放疗或者化疗。所有患者术后均定期性影像学（即超声或CT）即血液AFP检测。本研究团队及西南医院临床研究中心完成患者的预后随访,随访为结合到我院复查情况,定期（每2-3月）电话随访。3.采用实时定量PCR的方法检测了肝癌组织样本中miR-876和POSTN的表达水平;采用免疫组化（IHC）方法在原发性肝细胞性肝癌组织样本中检测了样本中POSTN及EMT标志物（E钙粘蛋白,N钙粘蛋白,波形蛋白）的表达情况,并在肝癌合并肝硬化样本中检测了POSTN的表达。4.采用Kaplan-Meier曲线分析（单因素）和Cox回归（多因素）方法分析了影响HCC患者预后的危险因素及独立危险因素,并进一步分析了miR-876和POSTN共表达对HCC预后的影响。5.采用了生物信息学及双荧光素酶报告基因实验研究了miR-876可能的调控靶基因,并进一步采用实时定量PCR及Western Blotting（WB）方法进行验证。6.Mi R-876的具体体内生物学行为在裸鼠实验中进行检测,最终成瘤效果以活体成像方式进行检测验证。7.采用WB方法分析了miR-876的表达对EMT标志物的影响,并在人肝星状细胞系LX-2中检测了纤维化蛋白α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）,胶原蛋白-I的表达。采用transwell小室侵袭实验研究了miR-876对肝癌细胞系的侵袭能力的影响。三、研究结果1.通过对49对肝癌患者的TCGA数据库进行分析,我们筛选出了表达差异倍数排名前20的高表达及低表达miRNA,进一步筛选鉴定出miR-876。2.我们发现miR-876在肝癌细胞系及肝癌组织中低表达。首先,我们发现miR-876在人正常肝细胞系L02中表达高,而在肝癌细胞系SMMC-7721,Hep G2,Huh-7及HCC-LM3中表达较低;接下来我们在50对肝癌及癌旁样本中检测了miR-876的表达,发现miR-876在肝癌组织/癌旁组织的比率62%有降低,16%变化不明显,而仅有22%表达升高。3.miR-876的低表达和肝硬化、癌栓及肝癌TNM分期相关。我们在127例HCC组织样本中检测了miR-876的表达,分析了其表达水平和HCC患者临床病理参数的相关性。发现miR-876的表达和肝硬化（P=0.026）、肝癌癌栓形成（P=0.031）及TNM分期（P=0.021）相关。而和其他病理参数,如患者性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤数量、乙肝、AFP水平、肝Child分级未发现显着相关性。我们还进一步在肝硬化及癌栓患者中检测了miR-876的表达水平,发现miR-876在肝硬化组织样本中表达较非肝硬化患者显着低（P=0.0294）,而其在有肝癌癌栓患者中表达亦显着低（P=0.0367）。4.miR-876抑制细胞侵袭、EMT及细胞纤维化。我们通过构建了miR-876过表达及干扰细胞株,通过transwell细胞侵袭实验发现过表达miR-876的肝癌细胞侵袭力减弱,而干扰miR-876后侵袭力增强,进一步通过WB实验发现过表达miR-876后N-钙粘蛋白及波形蛋白表达减弱,而干扰miR-876后E-钙粘蛋白表达亦减弱。在人星状细胞系LX-2中干扰miR-876表达后发现α-SMA及胶原蛋白-I表达减弱。5.miR-876靶向POSTN,并抑制其表达。我们通过生物信息学分析发现POSTN的3?UTR存在2个能与miR-876种子区结合的序列,进一步双荧光素酶报告基因实验发现野生型p GL3 POSTN荧光素酶质粒和miR-876共转染入293细胞后其萤火虫荧光信号/海肾荧光素酶荧光信号比值显着性降低,进一步WB实验证实当干扰miR-876后HCC细胞POSTN表达升高,而过表达组POSTN显着降低。我们进一步在127例肝癌临床组织标本中同时检测了miR-876和POSTN的表达,发现两者表达呈显着负相关,R值为-0.477,相关线性方程为y=-0.486x+0.394。6.miR-876通过POSTN抑制EMT及细胞纤维化。首先,我们发现过表达POSTN的肝癌细胞侵袭力增强,并促进了EMT标志物及纤维化标志物的表达。其次,我们在过表达POSTN的基础上转染了miR-876,发现共转染miR-876后抵消了侵袭力增加及EMT及纤维化标志物蛋白的表达。7.miR-876在体内动物实验下减弱HCC细胞肿瘤成瘤能力及抑制肿瘤进展。HCC细胞其miR-876过表达的HCC细胞被注入裸鼠肝包膜下,进行动物实验,1月后行活体成像检测,我们发现对照组（无干预的HCC细胞）成瘤数量多,活体成像荧光强度强,而实验组行miR-876过表达后,裸鼠原位肝脏成瘤明显减少,活体检测荧光信号弱,表明在体内实验条件下,miR-876能抑制HCC的成瘤及肿瘤进展。8.POSTN和肝组织EMT及肝硬化相关。我们进一步在127例肝癌组织中检测了POSTN的表达,发现同miR-876类似,POSTN表达和肿瘤数量、肝硬化、肝癌癌栓形成及TNM分期相关,而和其他临床标识物未发现明显相关性,进一步非参数检验验证了肝硬化或肿瘤癌栓组HCC患者的POSTN表达明显增高。IHC实验发现POSTN主要表达与肝癌间质,部分肝癌细胞亦有表达,POSTN高表达的样本N钙粘蛋白及波形蛋白表达增高,而E钙粘蛋白表达降低。而在肝癌伴肝硬化标本中发现POSTN亦有强表达。9.miR-876和POSTN和肝癌患者术后预后相关。进一步KM单因素生存分析发现肿瘤大小（P=0.037）、肝硬化（P=0.041）、肝癌癌栓状态（P=<0.01）、TNM分期（P=0.001）、miR-876低表达（P=0.022）及POSTN高表达（P=0.012）均是影响HCC患者预后的危险因素,多因素回归分析发现肝癌癌栓（风险比=2.530,95%CI区间=1.433-4.468,P=0.001）及POSTN的表达（风险比=1.717,95%CI区间=1.008-2.926,P=0.047）是影响肝癌预后的独立危险因素。进一步共表达分析提示miR-876低表达和POSTN高表达的HCC患者预后较之于miR-876低表达和POSTN高表达更差。四、研究结论综上所述,我们从公开的TCGA数据库中鉴定出了肝癌中一显着性低表达的miRNA,即miR-876。并探索了其对细胞的功能,即能抑制细胞侵袭,EMT和纤维化。而miR-876这些功能是通过调控POSTN的表达实现的。miR-876在体内动物实验下能抑制肝癌的成瘤及进展;我们还在众多肝癌临床标本中从m RNA及蛋白水平证明了miR-876和POSTN的异常表达和肝癌的EMT水平,纤维化水平及进展相关,而miR-876和POSTN的异常表达和HCC的预后相关,而联合miR-876和POSTN检测可能更好预测HCC的预后以及作为潜在的治疗靶点。
张佳[8]（2021）在《基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究》文中提出目的:本研究基于真实世界研究方法,探讨在中西医结合治疗下慢性乙型肝炎患者的肝硬化、肝癌发生率与临床疗效差异,探索慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌的相关影响因素。方法:基于真实世界研究方法,采用回顾性队列研究,以2012年6月至2016年8月在湖北省中医院肝病研究型门诊初始开始抗病毒治疗,并坚持长期随访至今的175例患者为研究对象,根据患者的中药暴露程度不同,划分为中西医结合组（120例）和西药组（55例）,以发生肝硬化或肝癌的时间为观察终点,未发生肝硬化和肝癌的患者以2020年12月为观察终点,规范化、回顾性收集患者初诊至观察终点期间的临床资料,运用SPSS 26.0进行统计分析,比较两队列的肝硬化、肝癌的发生率、HBV DNA阴转率、肝功能的复常率,并对肝硬化、肝癌发生的相关风险因素进行分析,探索中西医结合治疗对延缓肝硬化、肝癌发生的作用。结果:（1）中西医结合组的中位随访时间为5.79年,西药组中位随访时间为6.15年。截止研究终点,肝硬化累积发生率,中西医结合治疗组为3.33%,西药组为12.73%,两组对比有统计学差异（P=0.017）。肝癌累积发生率,中西医结合治疗组为0.83%,西药组为7.27%,两组对比有统计学差异（P=0.018）。（2）采用Kaplan-Meier生存分析法对两组患者肝硬化、肝癌累积发生率进行分析,中西医结合治疗组肝硬化、肝癌累积发生率均低于西药组,Log Rank检验均有统计学差异(P肝硬化=0.023,P肝癌=0.017)。（3）利用Cox比例风险回归模型对慢性乙型肝炎患者发生肝硬化风险进行多因素分析,基线时HBe Ag阳性（HR=5.85,95%CI:1.13-30.35,P=0.035）、饮酒（HR=9.56,95%CI:1.50-60.85,P=0.017）是肝硬化发生的危险因素,中西医结合治疗（HR=0.17,95%CI:0.04-0.77,P=0.021）是发生肝硬化的保护因素。高水平AFP（HR=9.64,95%CI:1.29-72.30,P=0.027）是肝癌发生的危险因素;中医药结合治疗可能为肝癌发生的潜在保护因素（HR=0.108,95%CI:0.011-1.040,P=0.054）,但尚无统计学意义（P=0.054）。（4）中西医结合治疗可显着降低患者HBV DNA水平、改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,自身前后对比具有统计学意义（P<0.05）,但与西药组对比无统计学差异（P>0.05）。（5）患者使用中药治疗,以辨证服用中药汤剂最多（68.76%）,其次为中成药,包括扶正化瘀胶囊（23.44%）、海珠益肝胶囊（1.56%）、抗纤软肝颗粒及（1.56%）及五酯滴丸（1.56%）等。结论:（1）慢性乙型肝炎中西医结合治疗较单纯使用西药,能够降低肝硬化、肝癌等的发生率。（2）多因素分析得知,基线时HBe Ag阳性、饮酒是肝硬化发生的危险因素,使用中西医结合治疗是肝硬化的保护因素;高水平AFP是肝癌发生的危险因素。（3）中西医结合治疗可显着降低患者HBV DNA水平、促进病毒学反应,改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,治疗前后对比具有统计学意义（P<0.05）,但较西药组无明显统计学差异（P>0.05）。
刘芳,季良,陈男男,姜海燕,陈志赫,杜宁[9]（2021）在《血清甲胎蛋白异质体L3、超敏C反应蛋白及乙肝病毒载量在诊断乙肝肝硬化与肝癌中的价值》文中研究说明目的:探讨血清甲胎蛋白异质体L3 （AFP-L3）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及乙肝病毒载量（HBV-DNA）在诊断乙肝肝硬化与乙肝相关性肝癌中的价值。方法:选取佳木斯市中心医院确诊的80例乙肝肝硬化患者（肝硬化组）、80例乙肝相关性肝癌患者作为肝癌组;检测对比两组的AFP-L3、hs-CRP及HBV-DNA水平,绘制受试者工作曲线分析在具有最佳诊断指数的情况下三项指标的诊断价值。结果:肝硬化组患者的AFP-L3、hs-CRP及HBV-DNA水平显着低于肝癌组患者,差异具有统计学意义（P<0.05）;血清AFP-L3水平鉴别诊断肝癌、肝硬化的灵敏度为96.13%、特异度为87.04%、ROC曲线下面积AUC值为0.928;hs-CRP检测鉴别诊断肝癌、肝硬化的灵敏度为88.14%、特异度为81.17%、ROC曲线下面积AUC值为0.852;HBV-DNA检测鉴别诊断肝癌、肝硬化的灵敏度为54.27%、特异度为76.84%、ROC曲线下面积AUC值为0.694。结论:肝癌患者的AFP-L3、hs-CRP及HBV-DNA水平较肝硬化患者升高更加明显,根据上述三项指标在乙肝肝硬化、乙肝相关肝癌的鉴别诊断中有一定的价值。
杨耀[10]（2021）在《基于肝硬化向肝细胞癌转化中的活化增强子生物信息学分析和药物预测》文中研究指明研究背景和目的肝细胞癌（HCC,以下简称肝癌）严重威胁人类的健康,大部分肝癌发生在肝硬化背景下,然而肝硬化诱导肝癌的机制却并不清楚。研究表明肝硬化异常的表观遗传改变为肝癌的发生发展提供了有利的环境,而增强子是表观遗传调控的重要组成部分,但其在HCC发生、发展中的作用尚不清楚。当增强子区域同时富集组蛋白修饰H3K27ac和H3K4me1时,表明该增强子处于激活状态,这种状态下的增强子称为活化增强子（active enhancer）。相对一般增强子而言,活化增强子可强烈通过促进靶基因的表达,在细胞发育和许多疾病的进展中起着重要作用。前期研究发现,活化增强子在肝硬化和肝癌时期大量形成,但在肝硬化发展为肝癌和对肝癌发展的作用、意义和具体机制还不清楚。因此,本研究利用生物信息学分析方法,使用肝硬化和HCC的转录组学、基因组学、表观组学、药物转录组学等多组学数据,构建肝硬化时期获得并在肝癌时期持续作用的活化增强子谱（简称CL-HCC活化增强子）并探寻这些活化增强子对肝硬化诱发肝癌的作用机制,对肝癌患者的持续影响以及在肝癌的诊断、预后和治疗上的潜在作用价值。方法与结果1.CL-HCC活化增强子谱的建立及其对肝癌发生的潜在机制和分子分型1.1 CL-HCC活化增强子谱的建立及其主要特征为了研究CL-HCC活化增强子的作用,我们首先根据GSE112221数据集中正常肝组织、肝硬化及肝癌时期的组蛋白修饰H3K27ac和H3K4me1的Chip-seq数据,筛选在肝硬化时期和肝癌时期均富集组蛋白修饰H3K27ac和H3K4me1而在正常肝组织未富集这两组修饰的活化增强子作为潜在的CL-HCC活化增强子。然后根据这些潜在的CL-HCC活化增强子关联的基因在正常肝组织、肝硬化和肝癌组织中的表达差异,建立了在肝硬化时期获得并在肝癌时期持续作用的620个活化增强子谱及其关联的483个靶基因。富集分析发现活化增强子关联的靶基因主要参与肿瘤相关的通路和免疫相关的通路。由于GSE112221数据集中正常肝组织、肝硬化组织和肝癌组织的组蛋白修饰数据是Bulk Chip-seq,里面通常包括肝癌细胞和微环境中的其他细胞。因此我们通过对比肝癌细胞系Hep G2细胞的活化增强子,以区分CL-HCC活化增强子对肝癌细胞和其他细胞的影响。发现CL-HCC活化增强子可划分为肝癌细胞相关的CL-HCC活化增强子和肿瘤微环境相关的CL-HCC活化增强子。通过对肝癌细胞相关的CL-HCC活化增强子进行富集分析（包括GO、KEGG、疾病特征和肿瘤特征）发现肝癌细胞相关的CL-HCC活化增强子可以通过激活肿瘤特征相关通路促进肝细胞癌化。随后通过对GSE112221和GSE54238数据集中的样本使用基于mark gene的MCPcounter和基于反卷积算法的EPIC估算其免疫细胞浸润状态并分析免疫细胞浸润状态与肿瘤微环境相关的CL-HCC活化增强子靶基因表达的相关性,发现肿瘤微环境相关的CL-HCC活化增强子靶基因表达与肿瘤微环境中的CD8+T细胞浸润和功能耗竭正相关。1.2基于CL-HCC活化增强子谱的分子分型及其对HCC精准治疗的潜在价值分析根据CL-HCC活化增强子靶基因在TCGA肝癌患者的表达情况结合非负矩阵分解,将TCGA肝癌患者分为三个不同的分子亚型（MS1,MS2和MS3）。MS1活化增强子靶基因的表达水平最高,MS3次之,MS2最低。生存分析发现分子亚型间存在预后差异,MS2预后比MS1和MS3更好。通过对CNV和突变谱分析发现各分子亚型间的基因组景观不同。通过GSVA计算KEGG通路、缺氧状态和T细胞功能障碍,结合MCPcounter计算患者的免疫细胞浸润发现各分子亚型在代谢和肿瘤微环境中存在差异。使用TIDE根据表达谱预测患者的免疫治疗响应并使用p RRophetic根据GDSC计算化疗药物和靶向药物的敏感性发现分子亚型在免疫治疗响应性和化疗/分子靶向药物敏感性存在差异,MS2免疫治疗响应最高,而MS3对化疗药物的敏感性更好。2.基于CL-HCC活化增强子靶基因表达的肝癌诊断和预后模型建立2.1基于CL-HCC活化增强子靶基因表达的肝癌诊断模型建立将TCGA-LIHC分为训练组和测试组,在训练组中结合逻辑回归、随机森林和支持向量机3种机器学习算法建立诊断模型,并根据各算法建立的模型的AUC值筛选出最优的诊断模型,即根据逻辑回归算法构建的5基因（THBS4、OLFML2B、CDKN3、GABRE和HDAC11）的诊断模型。将该模型在测试组、外部独立肝癌数据以及TCGA泛肿瘤数据中测试,发现该模型在测试组和外部独立肝癌数据区分肝癌与非肝癌患者的准确度均在0.9以上,对15种TCGA的肿瘤数据集区分肿瘤与非肿瘤的准确度在0.7以上。2.2基于CL-HCC活化增强子靶基因表达的肝癌预后模型建立对CL-HCC活化增强子靶基因进行单因素Cox回归,发现大部分（47.6%）CL-HCC活化增强子靶基因都可以作为肝癌的独立预后因子,且基本为肝癌预后的风险因素。对这些可作为独立预后的基因使用LASSO回归十折交叉验证降维筛选,得到19个最优的预后基因。将TCGA-LIHC分为训练组和测试组后,根据这些最优的预后基因使用逐步回归多因素COX分析在TCGA-LIHC训练组中建立了4基因预后模型,该模型公式为风险分数（risk score）=C5orf30表达量*（-0.12684）+KITLG表达量*0.20732+SPP1表达量*0.08163+UBE2S表达量*0.52305,根据TCGA-LIHC训练组的风险分数的中位数作为风险模型高低风险的分界点,将患者分为高低风险组。随后,在TCGA-LIHC测试组,所有TCGA-LIHC患者和ICGC LIRI-JP数据集中进行验证,根据该模型划分的高、低风险组的生存都有显着差异（TCGA-LIHC测试组OS p=0.0009,所有TCGA-LIHC患者OS p<0.0001和ICGC LIRI-JP OS p<0.0001）。通过时间依赖的ROC曲线和C-index,与近期发表的其他模型比较,该模型在不同数据集都有较好的预测能力和稳定性。通过GSEA分析高、低风险组的基因表达差异,发现高风险患者的CL-HCC活化增强子靶基因的表达高于低风险组,且高风险组患者的肿瘤相关通路和炎症通路比低风险组激活,对比高、低风险组基因组景观,发现除TP53外高低风险组基因突变频率基本没有差别。通过单因素和多因素COX分析,发现该模型可以作为独立的预后因素。最后将该模型结合TNM分期构建列线图,校准曲线显示列线图在两个数据中1年和3年预测值与观察组几乎一样,DCA分析显示列线图在两个数据中列线图的净获益率均高于TNM分期。3.以CL-HCC活化增强子靶基因为潜在靶点的药物预测CMap数据库收录了不同药物或小分子化合物处理靶细胞后的基因表达数据,我们通过CMap数据库结合GSEA算法预测出15种可能降低CL-HCC活化增强子靶基因表达的药物。随后通过PPI网络分析,发现二甲双胍的靶点INS与多种参与肿瘤通路的CL-HCC活化增强子靶基因有相互作用。通过对二甲双胍干预CCl4诱导的肝硬化背景转基因小鼠的转录数据（GSE131175）分析,发现二甲双胍干预CCl4诱导的肝硬化背景转基因小鼠后,CL-HCC活化增强子调控的靶基因表达显着下降。通过GSEA分析BET抑制剂家族JQ1处理Hep G2细胞的表达谱数据（GSE51143）,发现JQ1可以显着抑制Hep G2细胞中的肝癌细胞相关的CL-HCC活化增强子的表达。使用CTRP和PRISM两种小分子化合物数据库结合p RRophetic计算TCGA数据库肝癌患者（TCGA-LIHC）和ICGC数据库肝癌患者（ICGC LIRI-JP）的药物敏感性,发现有5种来自CTRP和4种来自PRISM的化合物在4基因预后模型划分的高风险组患者中的敏感性显着高于低风险组,且敏感性和风险分数正相关,结合CMap数据库和文献调研,发现高风险组患者对氯法拉滨和BI-2536更加敏感,这两个药物可能是针对高风险患者的有效药物。结论和意义1.本研究首次鉴定了CL-HCC活化增强子,并发现CL-HCC活化增强子与其靶基因异常表达的密切相关。CL-HCC活化增强子可能通过同时影响对肝细胞和肝脏微环境其他细胞（如CD8+T细胞）,促进肝硬化向肝癌发展。2.根据CL-HCC活化增强子相关靶基因的差异表达水平可将HCC患者区分为不同分子亚型,这些分子亚型之间在CL-HCC活化增强子靶基因表达水平、预后、基因组景观、肿瘤微环境、免疫治疗响应性和化疗/分子靶向药物敏感性等存在巨大差异,表明CL-HCC活化增强子靶基因表达可以作为肝癌分子分型的标志物,为探寻肝癌异质性和精准治疗提供新策略。3.CL-HCC活化增强子的5个相关靶基因（THBS4、OLFML2B、CDKN3、GABRE和HDAC11）诊断模型具有诊断肝癌的潜力,有望发展成为新的肝癌诊断生物学标志物。4.基于CL-HCC活化增强子的4个相关靶基因（C5orf30,KITLG,SPP1和UBE2S）预后模型可有效预测肝癌患者的预后,并且与其他肝癌预后模型相比更准确和稳定。该模型结合TNM分期构建的列线图预测预后与实际预后基本一致,该列线图对临床决策有重要意义和应用前景。5.二甲双胍和JQ1都能够抑制CL-HCC活化增强子靶基因的表达,可能是二甲双胍和JQ1抗肿瘤的潜在机制,为以CL-HCC活化增强子及其靶基因为潜在治疗靶点开发药物提供了理论支撑。6.氯法拉滨和BI-2536可能是针对4基因预后模型划分的高风险患者的有效药物,为高风险患者的精准治疗提供新的思路。总的来说这项研究通过CL-HCC活化增强子为深入认识肝癌的发生发展提供了新的视角。基于CL-HCC活化增强子及其靶基因表达模式的分析在肝癌的诊断、预后预测、精准治疗和药物开发中具有重要的潜在价值。
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
| 1 资料与方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2相关定义及计算方法 |
| 1.3 数据分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 总体DALYs情况 |
| 2.2 YLLs与YLDs比例构成 |
| 2.3 性别分布 |
| 2.4 年龄分布 |
| 3 讨论 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.2.1 问卷调查及质量控制 |
| 1.2.2 血清学指标检测 |
| 1.2.3 Fiber scan和超声检查 |
| 1.3 伦理学审查 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 调查对象的一般人口学资料 |
| 2.2 慢性丙型肝炎肝硬化发生的单因素分析 |
| 2.3慢性丙型肝炎患者与丙型肝炎相关肝硬化患者血清学指标比较 |
| 2.4 丙型肝炎相关肝硬化代偿期的危险因素分析 |
| 2.5 RPR、PLR、FIB-4、APRI与肝纤维化严重程度的关系 |
| 3讨论 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 慢性乙型肝炎相关肝癌风险预测模型的研究进展 |
| 1 既往模型 |
| 2 预测模型的建立与验证 |
| 3 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 抗纤维化治疗对乙肝肝硬化机制研究进展 |
| 1 抑制星状细胞的活化 |
| 2 调节细胞因子表达 |
| 3 抑制炎症反应,调节免疫功能 |
| 4 调节细胞外基质 |
| 5 上调抑癌基因,下调癌基因 |
| 6 促进肝脏再生 |
| 7 讨论与展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 临床研究 |
| 第一节 乙肝肝硬化患者发生肝癌的预测模型 |
| 前言 |
| 1 研究对象与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 局限性 |
| 5 总结 |
| 参考文献 |
| 第二节 抗纤维化治疗对乙肝肝硬化患者发生肝癌的影响 |
| 前言 |
| 1 研究对象与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 局限性 |
| 5 总结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 病例报告表(CRF) |
| 在学期间主要研究成果 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1.材料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 临床资料收集 |
| 1.3 样本采集 |
| 1.4 主要试剂 |
| 1.5 主要仪器 |
| 2.方法 |
| 2.1 抗HBx测定酶联免疫吸附测定(ELISA) |
| 2.2 酶联免疫吸附测定(ELISA)测定ACA抗体(IgM/IgG) |
| 2.3 血清寡糖链检测 |
| 2.4 统计学分析 |
| 结果 |
| 1.患者一般资料分析 |
| 1.1 肝硬化/肝癌组、肝炎组患者一般资料比较 |
| 1.2 肝硬化/肝癌组、肝炎组患者一般资料Logistic回归分析 |
| 2.建立预测模型 |
| 3.血清抗HBx抗体的检测 |
| 4.血清抗心磷脂IgM/IgG抗体的检测 |
| 5.血清寡糖链的检测 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 乙肝肝损伤标志物的检验学研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 一、材料与方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 四、结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间科研成果 |
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 HCC中抑癌miR-876从TCGA数据库的筛选鉴定 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 实验结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 miR-876在HCC细胞及组织中低表达 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 miR-876 的异常表达和HCC进展及纤维化相关 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 小结 |
| 第五章 miR-876 抑制HCC的 EMT及纤维化 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.2 结果 |
| 5.3 讨论 |
| 5.4 小结 |
| 第六章 miR-876 靶向调控POSTN |
| 6.1 材料与方法 |
| 6.2 结果 |
| 6.3 讨论 |
| 6.4 小结 |
| 第七章 miR-876 通过POSTN抑制HCC的 EMT及纤维化 |
| 7.1 材料与方法 |
| 7.2 结果 |
| 7.3 讨论 |
| 7.4 小结 |
| 第八章 POSTN高表达和HCC组织EMT及肝硬化相关 |
| 8.1 材料与方法 |
| 8.2 结果 |
| 8.3 讨论 |
| 8.4 小结 |
| 第九章 miR-876及POSTN的异常表达和HCC预后相关 |
| 9.1 材料与方法 |
| 9.2 结果 |
| 9.3 讨论 |
| 9.4 小结 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 骨膜蛋白(POSTN)的结构功能及其在肿瘤中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 慢性乙型肝炎中西医治疗研究进展 |
| 1 真实世界研究的认识 |
| 1.1 真实世界研究概念 |
| 1.2 真实世界研究特点 |
| 1.3 真实世界研究与随机对照试验的区别 |
| 1.4 真实世界研究在中医药领域的发展现状 |
| 2 慢性乙型病毒性肝炎中西医治疗概况 |
| 2.1 慢性乙型肝炎流行病学 |
| 2.2 现代医学对慢性乙型肝炎治疗概况 |
| 2.3 中医学对慢性乙型肝炎的治疗概况 |
| 2.4 中西医结合治疗慢性乙型肝炎的治疗趋势 |
| 第二部分 基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 观察时间 |
| 1.3 诊断标准 |
| 1.4 纳入标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 2 研究方案 |
| 2.1 研究类型及分组 |
| 2.1.1 研究类型 |
| 2.1.2 分组依据 |
| 2.2 治疗方式 |
| 2.2.1 抗病毒治疗 |
| 2.2.2 中医药治疗 |
| 2.3 病例资料收集 |
| 2.3.1 患者一般资料 |
| 2.3.2 实验室及影像学指标 |
| 2.3.3 药物治疗资料 |
| 2.4 随访形式 |
| 2.4.1 疗效观察指标 |
| 2.5 质量控制 |
| 2.6 统计方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象纳入情况 |
| 3.2 研究对象的基线情况 |
| 3.3 研究对象的中医药使用情况 |
| 3.4 肝硬化、肝癌发生情况 |
| 3.5 慢性乙型肝炎患者的肝硬化累积发生率分析 |
| 3.6 慢性乙型肝炎患者的肝癌累积发生率分析 |
| 3.7 慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌风险的多因素分析 |
| 3.8 病毒学检测情况 |
| 3.9 血清lgHBV DNA(IU/ml)水平比较 |
| 3.10 血清ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、AFP水平比较 |
| 讨论 |
| 1 慢性乙型肝炎中西医结合治疗的真实世界队列研究结果讨论 |
| 1.1 中西医结合治疗能降低临床不良结局的发生率 |
| 1.2 中西医干预下病毒学应答、突破发生率差异不显着 |
| 1.3 中西医结合治疗改善HBV DNA阴转率较西药组不显着 |
| 1.4 中西医结合治疗改善肝功能指标及AFP较西药组不显着 |
| 1.5 慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌的多因素分析 |
| 1.6 中西医结合治疗组的中医药治疗分析 |
| 2 慢性乙型肝炎临床不良结局的影响因素 |
| 2.1 HBV持续感染和慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 2.2 HBsAg定量和慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 2.3 肝功能指标及AFP与慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 结语 |
| 1 结论 |
| 2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 文献综述 中医药治疗慢性乙型肝炎的研究进展 |
| 1 病因病机认识 |
| 2 证候分型认识 |
| 3 治则治法认识 |
| 4 中医药治疗方法临床应用的认识 |
| 4.1 慢性乙型肝炎临床常用中药汤剂、单味中药及中成药 |
| 4.2 临床多采用中西医结合治疗 |
| 4.3 特色的中医药外治法提供治疗新选择 |
| 5 中医药优势、困境与出路 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 肝硬化组和肝癌组患者的AFP-L3、hs-CRP及HBV-DNA水平比较 |
| 2.2 AFP-L3、hs-CRP及HBV-DNA水平鉴别诊断肝癌、肝硬化的价值 |
| 3 讨论 |
| 缩写词表 |
| Abstract |
| 摘要 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景与意义 |
| 1.2 本研究拟开展的工作 |
| 第二章 肝硬化向肝细胞癌转化中的活化增强子谱的建立及其潜在作用机制 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 肝硬化向肝细胞癌转化中的活化增强子的诊断模型和预后模型建立 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 以调控肝硬化向肝细胞癌转化过程中的活化增强子为潜在靶点的药物预测 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 总结与展望 |
| 5.1 全文总结 |
| 5.2 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 文献综述 肝癌中的表观遗传学以及表观遗传药物研究现状 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间发表的文章 |
| 致谢 |
