李亚明,张智峰,刘霞[1]（2022）在《华蟾素联合阿霉素对脑胶质瘤细胞增殖、体外侵袭能力的影响及机制研究》文中进行了进一步梳理目的:研究华蟾素联合阿霉素（Dox）作用于脑胶质瘤U251细胞对其体外侵袭能力的影响。方法:将脑胶质瘤U251细胞株消化处理成3×104/ml的悬液,接种于96孔板中,分四组。阿霉素组分别加入0.10、0.25、0.50、1.00、2.00 ng/ml的Dox;华蟾素组分别加入5.00、10.00、15.00、20.00、25.00μg/ml的华蟾素;联合组加入0.10、0.50、2.00 ng/ml的阿霉素和10.00μg/ml的华蟾素;对照组以同剂量RPMI-1640培养液替换。各组分别培养24、48、72 h,四甲基偶氮唑蓝比色法（MTT）法检测各组不同干预下脑胶质瘤U251细胞增殖抑制力的变化;逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白免疫印迹（Western blot）法检测在不同干预下桩蛋白（Paxillin）、局部黏附斑激酶（FAK）和基质金属蛋白酶2（MMP-2）在各组细胞中的表达差异;Boyden chamber小室体外侵袭实验检测华蟾素联合阿霉素对脑胶质瘤U251细胞侵袭、迁移能力的影响。结果:阿霉素、华蟾素单药组、联合组均能抑制脑胶质瘤U251细胞增殖,但阿霉素达到一定浓度后抑制脑胶质瘤U251细胞的增殖效果欠佳,华蟾素联合阿霉素组对脑胶质瘤U251细胞的增殖抑制作用强于各单药作用组,且显示与药物浓度、作用时间呈正相关性。联合组对脑胶质瘤U251细胞的抑制增殖效果最显着。联合组中Paxillin、FAK和MMP-2的基因和蛋白表达水平明显下调,与其它单药组比较,差异具有统计学意义（均P<0.05）;Boyden chamber小室体外侵袭实验结果显示,对照组穿膜细胞数最多,细胞迁移能力最强,且显着高于阿霉素、华蟾素单药组和联合组的穿膜细胞数,组间比较差异也具有统计学意义（均P<0.05）。结论:华蟾素联合阿霉素可以减弱脑胶质瘤U251细胞的体外侵袭能力,可能与Paxillin、FAK和MMP-2的基因、蛋白表达降低密切相关,这为脑胶质瘤U251细胞联合化疗和靶向治疗提供可行的实验理论依据。
崔永欣,连加玉[2]（2022）在《华蟾素胶囊对结直肠癌术后辅助化疗患者免疫功能及术后复发的影响》文中研究指明目的:研究华蟾素胶囊对结直肠癌（CRC）术后辅助化疗患者免疫功能及术后复发的影响。方法:回顾性分析2012年12月～2015年12月本院94例术后接受辅助化疗的CRC患者的临床资料,根据是否应用华蟾素分为观察组（53例）和对照组（41例）。对照组采用FOLFOX6方案化疗,观察组在对照组基础上予以华蟾素胶囊治疗。比较两组KPS评分、免疫功能、不良反应及术后5年内CRC复发率。结果:化疗4个周期和8个周期后,两组KPS评分降低,观察组KPS评分高于对照组（P<0.05）;化疗后,两组CD4+、CD4+/CD8+和自然杀伤（NK）细胞数均降低,观察组CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞数高于对照组（P<0.05）;化疗后,两组IgG、IgM和IgA水平均降低,观察组IgG、IgM和IgA水平高于对照组（P<0.05）;观察组骨髓抑制发生率低于对照组（P<0.05）;观察组术后5年复发率（58.49%）低于对照组（75.61%,P<0.05）。结论:华蟾素胶囊用于CRC术后辅助化疗患者,有利于维持机体免疫功能稳定,减少不良反应发生,对减少肿瘤术后复发、改善患者健康状态具有积极作用。
关微,李冰[3]（2021）在《华蟾素胶囊联合TP方案对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能及生存质量的影响》文中指出目的探讨对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者,采取TP方案化疗期间加用华蟾素胶囊对不良反应、机体免疫及生存质量的影响。方法纳入确诊晚期NSCLC的71例患者随机分成观察组（n=36）与对照组（n=35）,对照组给与TP方案化疗6个周期,观察组在对照组基础上加用华蟾素胶囊治疗,对比两组疗效、不良反应、免疫及生存质量变化情况。结果观察组总有效率83.33%较对照组54.28%高;观察组化疗不良反应总发生率25.00%低于对照组62.86%;治疗前各免疫细胞水平无显着差异,治疗后两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低,对照组降低更显着,CD8+显着升高,对照组升高显着;治疗后观察组在生活质量各维度得分及总分均高于对照组;治疗后观察组血清CEA、CA125、NSE水平均低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论华蟾素联合TP方案化疗治疗晚期NSCLC可取得满意疗效,降低化疗不良反应发生率,改善患者免疫功能,降低血肿肿瘤标志物水平及提高生存质量。
来保勇,吕灵艳,赵静,楚爱景,王春晖,裴晓华[4]（2021）在《10种口服中成药联合化疗治疗乳腺癌的网状Meta分析》文中提出目的基于网状Meta分析方法比较10种口服中成药联合化疗治疗乳腺癌的疗效和安全性。方法检索CNKI、Wanfang、VIP、Sino Med、Pub Med、EMbase、Web of Science、Cochrane Library数据库中相关口服中成药治疗乳腺癌的随机对照试验（randomized controlled trial,RCTs）,检索时间为建库至2021年1月1日。2人独立对文献进行筛选、提取数据和质量评价。采用Rev Man5.3、Stata14.0、Gemtc14.3软件进行数据分析。结果共纳入61项RCTs,涉及10种口服中成药。网状Meta分析结果显示,以化疗为共同干预措施,口服中成药改善乳腺癌Ⅰ～Ⅲ期患者客观缓解率（objective response rateORR）的疗效排序为参一胶囊>金龙胶囊>西黄丸/胶囊>平消胶囊>复方斑蝥胶囊>华蟾素胶囊>槐耳颗粒>小金片/丸;改善Ⅰ～Ⅲ期患者疾病控制率（disease control rate,DCR）的疗效排序为金龙胶囊>西黄丸/胶囊>华蟾素胶囊>平消胶囊>复方斑蝥胶囊>槐耳颗粒>小金片/丸;改善Ⅲ～Ⅳ期患者ORR的疗效排序为槐耳颗粒>西黄丸/胶囊>参一胶囊>华蟾素胶囊>平消胶囊>小金片/丸;改善Ⅲ～Ⅳ期患者DCR的疗效排序为平消胶囊>参一胶囊>西黄丸/胶囊>华蟾素胶囊>槐耳颗粒>小金片/丸;生活质量（quality of life,QOL）改善率的疗效排序为西黄丸/胶囊>槐耳颗粒>参一胶囊>华蟾素胶囊>金龙胶囊>复方斑蝥胶囊>平消胶囊;西黄丸有益于提高乳腺癌患者的疾病无进展生存期（progression free survival,PFS）和患者总生存期（overall survival,OS）,平消胶囊有益于提高OS;缓解白细胞减少发生率的疗效排序为参一胶囊>槐耳颗粒>华蟾素胶囊>西黄丸/胶囊>贞芪扶正颗粒>平消胶囊>复方斑蝥胶囊>小金片/丸;减少消化道反应发生率的疗效排序为贞芪扶正颗粒>西黄丸/胶囊>槐耳颗粒和参一胶囊>平消胶囊>华蟾素胶囊>小金片/丸>复方斑蝥胶囊。结论对于Ⅰ～Ⅲ期患者,参一胶囊联合化疗改善ORR的效果显着,金龙胶囊联合化疗改善DCR效果最明显;对于Ⅲ～Ⅳ期患者,槐耳颗粒联合化疗改善ORR效果最明显,平消胶囊和参一胶囊联合化疗改善DCR方面有较好效果。西黄丸在改善患者生活质量方面更明显,参一胶囊有助于降低乳腺癌患者白细胞减少的发生率。贞芪扶正颗粒在降低乳腺癌患者消化道反应发生率方面更有优势。
戚诚,赵晓东,胡宁,李渡斌,石畅,刘博[5]（2021）在《华蟾素胶囊在局部晚期食管鳞癌同步放化疗中的应用价值》文中指出目的研究华蟾素胶囊在局部晚期食管鳞癌同步放化疗中的疗效及毒副作用。方法选取局部晚期食管鳞癌患者82例随机分为试验组和对照组,每组41例,对照组采用5氟尿嘧啶和顺铂联合同步放疗,试验组在对照组治疗方案基础上联用华蟾素胶囊。对比观察2组临床缓解率、长期生存情况[无病进展生存期（PFS）、总生存期（OS）]、生活质量及不良反应发生率差异。结果试验组完全缓解率、部分缓解率和疾病稳定率高于对照组,差异有统计学意义（P>0.05）。2组中位PFS中位OS比较,差异无统计学意义（P>0.05）。治疗2个月后,2组KPS评分均较治疗前升高（P>0.05）。试验组治疗后SF-36评分较治疗前显着升高（P<0.05）,治疗后试验组SF-36评分高于对照组,差异有统计学意义（P>0.05）。试验组消化道反应、神经毒性反应及肝脏毒性反应发生率较对照组低,差异有统计学意义（P<0.05）。结论局部晚期食管鳞癌患者,在同步放化疗标准治疗方案上联用华蟾素胶囊一定程度上可提高临床疗效,延长PFS及OS,减少不良反应发生率。
高宏敏,李建光,刘建平,蔡庆春[6]（2021）在《华蟾素胶囊对中晚期鼻咽癌放射治疗的增敏作用及对患者血清MIP-3α、cystatinA表达的影响》文中提出目的探讨华蟾素胶囊对中晚期鼻咽癌患者放射治疗的增敏作用及对血清巨噬细胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂A（cystatinA）表达的影响。方法将122例中晚期鼻咽癌患者随机分为观察组和对照组,每组61例。对照组患者行单纯放射治疗,观察组在单纯放射治疗的基础上加用华蟾素胶囊。两组疗程均为1个放射治疗周期,观察实体瘤疗效及不良反应发生情况,比较血清MIP-3α、cystatinA水平的变化情况,同时随访无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）,并采用多元线性回归进行预后影响因素分析。结果 （1）观察组脱落2例,对照组脱落1例,最终完成试验者119例,其中观察组59例、对照组60例。（2）治疗后、治疗后1个月观察组总有效率分别为86.44%、77.97%,对照组分别为71.67%、60.00%;治疗后、治疗后1个月组间实体瘤疗效比较,观察组优于对照组（P<0.05）。（3）治疗前后组内比较,两组血清MIP-3α、cystatinA水平降低（P<0.05）;组间治疗后比较,观察组MIP-3α、cystatinA水平低于对照组（P<0.05）。（4）在不良反应方面,观察组鼻咽部不适程度轻于对照组（P<0.05）。（5）观察组PFS显着高于对照组（χ2=4.266,P=0.039）,两组OS比较,差异无统计学意义（χ2=0.834,P=0.361）。（6）Cox多因素分析结果显示,联合华蟾素治疗是鼻咽癌预后的独立保护因素。结论华蟾素可提高中晚期鼻咽癌患者放射治疗的敏感性,减轻放疗不良反应,延长患者PFS,其机制可能与调节MIP-3α、cystatinA表达有关。
赵雯宇,司富春,王文彬,宋雪杰,杨晖[7]（2021）在《中药注射液治疗食管癌作用研究进展》文中研究表明食管癌发病率和死亡率位居全球前列,我国食管癌疾病负担繁重,放化疗等常规治疗方法疗效欠佳,大部分食管癌患者不能得到安全有效的治疗。目前,食管癌的临床治疗以中医药联合放化疗的综合治疗为主。经过中英文文献检索,康艾注射液、复方苦参注射液、康莱特注射液、消癌平注射液、艾迪注射液、鸦胆子油乳、华蟾素注射液和参麦注射液是临床常用抗食管癌中药注射液,此8种中药注射液为单味中药制剂或多味中药复方制剂,共涉及到11味中药,在联合放化疗治疗食管癌过程中起到了显着的增效减毒作用。由于中药成分的复杂性,注射液在使用中因为不合理的用药剂量、给药速度、药物配伍等原因亦会引发一系列诸如静脉炎、静脉血管硬化、溶血等的不良反应。抗食管癌中药注射液的临床研究较多,但有效成分及分子机制研究较少,该文对常用中药注射液治疗食管癌的有效成分、有效性、安全性及作用机制进行综述,以期为抗食管癌临床中药注射液的使用提供参考,也为抗食管癌中药新药研发提供思路。
周唯[8]（2021）在《基于整合大数据的复方苦参注射液治疗胃癌与食管癌上市后评价研究》文中研究说明研究目的胃癌和食管癌是我国发病率较高的消化系统肿瘤。目前其治疗方法以放化疗为主。复方苦参注射液是常用的抗肿瘤类中药注射液,具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛之功效,临床上多用于胃癌和食管癌等消化道肿瘤的治疗。本研究在整合大数据理念指导下,综合运用网状Meta分析、网络药理学、生物信息学、分子生物学等研究方法开展复方苦参注射液治疗胃癌和食管癌的临床评价与机制研究,希冀为科学评价其临床疗效和揭示其分子机制提供高质量证据。研究方法1网状Meta分析首先全面检索国内外数据库中复方苦参注射液等抗肿瘤类中药注射剂治疗胃癌、食管癌的随机对照实验文献并依据纳入排除标准遴选文献,进而应用WinBugs1.4和Stata13.0软件对临床总有效率、生活质量改善和不良反应改善等结局指标进行分析,并生成网状关系图、曲线下面积图和三维数据立方体图,从而解析复方苦参注射液与其他同类注射剂相比的治疗优势与特点。2整合生物信息学分析本论文综合运用了网络药理学、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、芯片Meta分析、分子对接、经典生物信息学的方法整合分析了复方苦参注射液治疗胃癌、食管癌的作用机制。在复方苦参注射液治疗胃癌的作用机制研究中,首先对GEO和TCGA数据库中的miRNA表达数据进行差异分析并且对其进行靶基因预测,之后应用WGCNA对TCGA中的RNA测序数据和临床信息进行关键模块筛选,根据复方苦参注射液成分靶点和以上胃癌关键信息进行复方苦参注射液干预胃癌的ceRNA网络构建。同时,本研究运用芯片Meta分析对比了关键基因在胃癌组织和正常组织之间的表达差异。利用GO和KEGG富集分析以明确关键基因所涉及的生物调控途径;通过生存分析和免疫浸润分析进一步检测了关键基因对胃癌预后的意义。最后,采用分子对接验证关键基因和复方苦参注射液中相关成分的结合能力。在复方苦参注射液治疗食管癌的机制研究中,首先从GEO数据库中下载食管癌高通量测序芯片数据并进行整合差异分析;其次根据TCGA中的食管癌RNA测序数据进行关键模块构建筛选;最后根据DisgeNET数据进行食管癌疾病靶点的数据搜集。根据以上信息进行网络药理学分析,从而分析复方苦参注射液治疗食管癌的作用机制。3分子生物学实验本研究首先采用MTT和CCK-8方法观察复方苦参注射液对胃癌细胞和食管癌细胞的增殖影响。之后分别应用RT-qPCR和Western blot法检测复方苦参注射液对胃癌细胞及食管癌细胞中mRNA和蛋白表达的影响。同时,本研究采用TMT方法系统研究了复方苦参注射液给药后胃癌细胞蛋白变化情况。研究结果1 基于网状Meta分析的复方苦参注射液治疗胃癌临床评价研究本部分研究共纳入随机对照试验文献68篇,涉及8种抗肿瘤类中药注射剂,相关胃癌患者5525名。网状Meta分析结果显示,与对照组仅用FOLFOX相比,联合使用复方苦参注射液在提高临床总有效率、改善免疫功能指标和生活质量以及减缓不良反应中均具有统计学意义。此外,多指标三维聚类分析结果显示,复方苦参注射液与同类注射液相比在临床疗效和缓解不良反应综合评价中亦有较好排序。2 基于网状Meta分析的复方苦参注射液治疗食管癌临床评价研究此部分研究共纳入随机对照试验文献52篇,涉及7种抗肿瘤类中药注射剂,相关食管癌患者3876名。网状Meta分析结果显示,与对照组仅用化疗相比,在提高临床总有效率、改善生活质量、减少恶心呕吐方面复方苦参注射液联合化疗使用成为最优干预措施的概率最大。相关结局指标聚类分析显示,复方苦参注射液在多结局指标评价中亦有明显优势。3 基于网络药理学的复方苦参注射液治疗胃癌作用机制研究采用网络药理学与生物信息学相结合的方法,预测得到复方苦参注射液可能参与调控的ceRNA网络以及复方苦参注射液直接干预胃癌的基因靶点。对胃癌基因表达谱芯片进行 Meta 分析后发现关键基因 AKR1B1,CTSK,MMP2,TLR4,ADRB2,PDE1C和PTGER3在胃癌组织中具有显着差异。生存分析亦显示AKR1B1,MMP2和PTGER3在影响胃癌患者生存率方面具有重要意义。功能富集分析表明复方苦参注射液可以通过激活诸如PI3K-Akt和Toll样受体信号通路等信号通路来抑制癌细胞增殖并调节免疫力,从而治疗胃癌。4 基于整合高通量数据分析的食管癌关键基因研究此部分旨在确定与食管癌的发病机制和预后相关的潜在关键基因。差异分析结果表明,与正常组织相比,癌症组织中共有134个上调和183个下调的差异表达基因并且据此构建蛋白互作网络。根据度值筛选出十个关键基因（AURKA,CDC20,BUB1,TOP2A,ASPM,DLGAP5,TPX2,CENPF,UBE2C和NEK2）。功能富集分析表明,多种细胞外相关条目和ECM-受体相互作用途径均与食管癌密切相关。5 基于网络药理学的复方苦参注射液治疗食管癌作用机制研究首先应用WGCNA方法研究基因表达数据与食管癌患者临床特征之间的联系,进而结合芯片分析的差异基因、疾病数据库基因和复方苦参注射液成分对应的预测靶标进行网络药理分析。结果显示EGFR、ERBB2、CCND1和AURKA是与复方苦参注射液治疗食管癌相关的核心基因。此外,通过富集分析预测发现,复方苦参注射液还可以调控食管癌中的ERBB信号通路和PI3K-AKT信号通路等相关通路。6 基于蛋白组学分析复方苦参注射液治疗胃癌的分子作用机制本研究采取TMT定量蛋白质组学研究方法来进行复方苦参注射液干预胃癌细胞后的差异表达蛋白质分析。研究发现,共有差异蛋白794个,其中包括上调蛋白490个以及下调蛋白304个。此外,结果发现复方苦参注射液可以通过影响如PI3K-AKT信号通路、MAPK信号通路等遏制胃癌进展。7 复方苦参注射液对胃癌细胞和食管癌细胞的作用影响实验结果表明,复方苦参注射液可以抑制胃癌细胞和食管癌细胞的增殖。通过RT-qPCR和Western blot实验证实复方苦参注射液可以抑制胃癌细胞中AKR1B1和MMP2的过表达,还可以上调胃癌细胞中的PTGER3;此外,复方苦参注射液也可以下调食管癌细胞中的EGFR和AURKA的异常高表达。研究结论本论文在整合大数据理念指导下,综合运用临床大数据与生物信息大数据研究方法开展复方苦参注射液临床评价与机制研究。结果显示,复方苦参注射液治疗胃癌、食管癌疗效确切且与同类注射液对比有优势或特色,其核心机制与调控胃癌、食管癌关键基因密切相关。同时,本研究还探索实践了以网状Meta分析、网络药理学、生物信息学、分子生物学实验为主链的中医药整合大数据研究模式,为中药上市后再评价特别是疗效与机制评价的有效联通提供了示范与路径。
李凯[9]（2021）在《中医药治疗肺癌核心指标集研究》文中研究表明目的:中医药治疗肿瘤具有一定的疗效优势,而优势的表达需要基于公认的疗效指标的测量和数据分析。针对目前中医药治疗肺癌临床疗效评价指标多而公认度低等问题,开展核心指标集研究,以构建中医药治疗肺癌临床试验核心指标集,为相关临床研究和证据转化研究的开展提供参考。方法:本研究参照国际COMET协作网和中医药临床试验核心指标集研制技术规范,开展条目池构建和指标共识研究。研究一结局指标条目池构建基于临床试验文献的疗效评价指标分析:通过计算机检索8个数据库,包括Pub Med、cochrane图书馆包括临床试验和系统评价数据库、Embase、Web of Science、CNKI、万方、VIP、Sino Med,对中医药治疗肺癌随机对照临床试验进行抽样分析;临床试验注册方案疗效评价指标分析:检索中国临床试验注册中心（Chi CTR）和美国临床试验注册中心（clinical trials.gov）数据库。以肺癌为主题、中医药为干预措施进行限定,检索相关的临床研究方案,获取潜在的结局指标;基于问卷调查的指标采集与分析:通过对患者及临床医生问卷调查获取额外的结局指标;整合临床文献、注册方案和问卷调查获得的临床疗效评价指标,对指标进行规范化处理,形成肺癌临床疗效评价指标条目池。研究二Delphi调查与共识会议:采用德尔菲调查问卷的方法对纳入指标进行初步的共识,通过共识会议的方法最终达成中医药治疗肺癌核心指标集共识。结果:通过分析文献检索纳入的654个临床试验文献、2个注册库得到的66个临床研究方案、64位医生和8位患者的调查问卷,共计得到2797个疗效评价指标,经整理和规范化处理后共有196个评价指标。单个研究指标数量最少为1个,最多达15个。使用频次排前10位的结局指标依次为:实体瘤临床疗效、不良反应、生活质量、免疫功能、血清肿瘤标志物水平、中医证候积分、临床症状改善情况、总生存期、无进展生存期、体重变化。第一轮德尔菲调查中,专家达成共识的有24个指标;第二轮德尔菲调查中,所有专家达成共识的指标有17个。在共识会议最终确定的核心结局指标包括生存期/生存率,生活质量,实体瘤临床疗效评价,不良反应,临床症状改善情况共五类核心结局指标,专家组经讨论认为在达成共识的核心指标中,可以将已经在德尔菲调查中达成共识的二级指标及相关测量工具作为下一步讨论内容,包括生存期的子指标（无进展生存期、总生存期、中位生存期）,生活质量的测量工具包括欧洲癌症研究与治疗组织生命治疗核心量表（EORTC-QLQ-C30）、卡氏评分（KPS）、肿瘤病人的生活质量评分（QOL）、肺癌特异子量表（EORTC QLQ-LC13）等,实体瘤临床疗效评价的子指标(完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病灶稳定（SD）、疾病进展（PD）、远处转移、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）及测量工具（WHO标准、RECIST标准）,生存率的子指标（1年生存率、3年生存率、5年生存率）,不良反应的子指标（毒副反应、骨髓抑制、放射性肺损伤）,临床症状改善情况及其子指标（疼痛、呼吸困难、中医证候/症状）及测量工具（疼痛NRS评分、中医证候积分）。结论本研究形成了中医药治疗肺癌核心指标集,包括5类指标及相应公认的评价工具,符合国际标准也兼顾了中医药特点,对提升肺癌中医临床研究设计和证据转化应用有指导作用。由于中医证候疗效评价缺乏公认的标准,证候疗效评价还需要加强特色指标的开发研究。
王一同[10]（2021）在《华蟾素注射液治疗结肠癌腹水的优效人群分析及对VM的作用机制研究》文中研究说明研究背景恶性腹水是晚期结肠癌患者的常见并发症,是临床治疗的难点。西医目前主要采用腹腔穿刺置管引流、全身化疗或联合腹腔灌注化疗等方法,但恶性腹水患者多为肿瘤晚期,经过多程放、化疗治疗,体质较差,再次化疗的敏感性及耐受性降低,且恶性腹水多为血性,无法大量置管引流,使腹胀、喘憋等症状持续存在,严重影响生活质量。因此需探索更为温和、有效的治疗方法。中药腹腔灌注,可避免口服汤药引起的胃肠不适,副反应小,近年来广泛应用于恶性腹水的临床治疗。本团队致力于华蟾素注射液腔内灌注治疗研究多年,发现华蟾素注射液对恶性浆膜腔积液有一定的疗效,庄等研究发现,华蟾素注射液腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液,有效率为66.42%;杨等研究发现,华蟾素注射液腔内灌注对于恶性胸水有效率为60.00%;袁等研究发现,华蟾素注射液对于消化系统肿瘤来源恶性腹水有效率为75.4%,疗效更好,但前期研究对于不同癌种患者分层后病例数较少,未进行具体分层讨论。恶性腹水的生成与血管新生密切相关。本团队前期基础研究发现华蟾素注射液能够降低恶性腹水中的红细胞数量,使腹水颜色变浅,推测华蟾素注射液可能通过抑制肿瘤血管新生干预恶性腹水的生成。血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry,VM）是近年来提出的全新肿瘤血管新生模式,可能与传统内皮细胞参与的肿瘤血管新生共同促进恶性腹水的生成。既往多数研究关注在华蟾素对内皮细胞参与的肿瘤血管新生的影响,鲜有研究探究华蟾素对VM形成的影响。研究目的临床部分:明确华蟾素注射液腹腔灌注治疗对于结肠癌这一单一病种来源的恶性腹水的疗效及该治疗方法对应的优效人群特征,以期为华蟾素注射液腹腔灌注治疗结肠癌恶性腹水提供更为个体化的临床指导。实验部分:由临床现象探索内在机制。以VM为新切入点,通过体内、体外实验观察华蟾素注射液对结肠癌HCT116细胞VM形成的影响及作用机制,从而更为全面地从肿瘤血管新生角度阐述华蟾素注射液腹腔灌注抑制结肠癌恶性腹水的作用机制。研究方法临床部分:采用单臂回顾性研究方法,收集2010年1月1日～2020年12月31日于北京中医药大学东方医院肿瘤科行华蟾素注射液腹腔灌注治疗的结肠癌恶性腹水的患者临床资料,从腹水量控制率、腹水质改善率、KPS评分改善情况及患者生存期方面进行疗效评价,同时评价安全性。进一步对比不同因素（如肿瘤原发病特点、转移情况、整体及局部中医辨证分型、合并全身治疗等）对疗效的影响,从中筛选优效病例,总结优效人群特征。实验部分:（1）采用结肠癌HCT116细胞腹腔+脾脏原位接种法建立BALB/C裸鼠结肠癌血性腹水模型;观察造模前后及华蟾素注射液干预前后裸鼠一般体征、体重、腹围、腹水量、腹水红细胞数量及腹腔转移瘤瘤重等。（2）采用CoCl2化学诱导建立结肠癌HCT116细胞体外缺氧模型;采用CCK-8实验、细胞划痕实验、Transwell实验检测缺氧微环境及华蟾素注射液对结肠癌HCT116细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响。（3）采用Matrigel基质胶细胞三维培养建立结肠癌HCT116细胞体外VM模型;通过PAS-CD31组织化学与免疫组化双染法显示结肠癌HCT116细胞体内VM的形成;显微镜下计数VM形成数目,观察缺氧微环境及华蟾素注射液对结肠癌HCT116细胞体内、体外VM形成的影响。（4）采用RT-qPCR、Western-blot实验检测缺氧微环境及华蟾素注射液对结肠癌 HCT116 细胞 VM 形成相关靶点 HIF-1α、VEGF、MMP2、MMP9、VE-cadherin mRNA及蛋白表达的影响。研究结果临床部分:（1）腹水量疗效评价:研究共纳入135例患者。灌注后腹围较灌注前显着减小（P<0.01）;完全缓解2例,部分缓解25例,稳定56例,合计有效83例,无效52例,总有效率61.5%。（2）腹水质疗效评价:灌注后腹水红细胞数、腹水肿瘤标记物、腹水乳酸脱氢酶水平较灌注前显着下降（P<0.01）;腹水红细胞较治疗前下降≥25%者94例,总有效率74.0%;腹水肿瘤标记物较灌注前下降≥25%者70例,总有效率55.1%,其中CEA、CA199、CA724水平下降显着,铁蛋白水平较灌注前差异无统计学意义（P>0.05）;腹水乳酸脱氢酶较治疗前下降≥25%者50例,总有效率39.4%。（3）KPS评分疗效评价:灌注后KPS评分较灌注前显着提高（P<0.01）;较治疗前提高者41例,较治疗前稳定者82例,较治疗前减少者12例。（4）生存情况疗效评价:纳入患者截至末次随访,仍存活者2例,腹水生存期为1～31个月,平均腹水生存期5.66±4.59个月,中位腹水生存期4.00个月;腹水1年生存率为9.6%,2年生存率为3.7%,未见大于3年生存者。（5）安全性评价:出现不良反应者27例,占比20.0%,主要不良反应为腹痛（10例）、发热（11例）、恶心呕吐（3例）、腹泻（3例）,多可耐受或对症治疗后可较快缓解,为1级轻度不良反应。未见由药物引起的骨髓抑制、肝、肾功能异常及心电图改变,未见腹腔感染、肠梗阻、消化道出血等严重并发症,安全性良好。（6）短期疗效优效人群特征分析:对于男性、有饮酒史、左半结肠、灌注前血液NLR≤2.81、初诊即诊断恶性腹水、血性腹水、全身辨证含瘀毒证,全身辨证非肝肾阴虚证、局部辨证为湿热毒证及合并全身中医治疗患者的腹水量控制方面疗效更好,其中结肠癌位置、腹水性质、合并全身中医治疗是影响腹水量控制率的独立预后因素;对于有饮酒史、无肝转移、有腹腔淋巴结转移、无胆红素升高、血性腹水、局部辨证为湿热毒证及合并全身中医治疗患者的腹水颜色改善方面疗效更好,其中肝转移、胆红素升高、腹水性质、局部辨证为影响腹水颜色改善率的独立预后因素。（7）长期疗效优效人群特征分析:有家族史、左半结肠、无肝转移、无脑转移、转移部位≤2个、灌注前无血中乳酸脱氢酶升高、初诊即诊断恶性腹水、全身辨证非肝肾阴虚证、无不良反应及腹水量得到控制的患者腹水生存期更长,但与外部研究结果对比生存期未见明显延长。实验部分:（1）结肠癌HCT116细胞腹腔+脾脏原位接种可建立较为稳定的BALB/C裸鼠结肠癌血性腹水模型;Matrigel基质胶细胞三维培养可建立结肠癌HCT116细胞体外VM模型。（2）华蟾素注射液腹腔注射可抑制结肠癌血性腹水的生成、降低腹水中红细胞数目,抑制结肠癌腹腔转移瘤的生成。（3）缺氧微环境可促进结肠癌HCT116细胞迁移、侵袭,增强体外VM的形成能力。（4）华蟾素注射液可逆转缺氧对HCT116细胞造成的不良影响,抑制其增殖、迁移、侵袭及体内、体外VM的形成。（5）缺氧微环境可上调HCT116细胞HIF-1α、VEGF、MMP2、MMP9、VE-cadherin mRNA及蛋白的表达,华蟾素注射液干预后可抑制HIF-1α、VEGF、MMP2、VE-cadherinmRNA及蛋白表达,对MMP9 mRNA及蛋白未见显着影响。研究结论临床部分:（1）华蟾素注射液腹腔灌注可有效抑制结肠癌恶性腹水的产生,延缓病情进展,降低腹水中的红细胞数量,提高KPS评分,改善患者生活质量,安全性良好;（2）左半结肠癌、无肝转移、无胆红素升高、血性腹水、局部辨证为湿热毒证及合并全身中医治疗的患者是华蟾素注射液腹腔灌注治疗的优效人群,通过人群特征初步筛选后用药可提高临床疗效。实验研究:华蟾素注射液腹腔灌注抑制结肠癌血性腹水的机制,可能与其逆转肿瘤缺氧微环境,下调HIF-1α、VEGF、MMP2、VE-cadherin mRNA及蛋白的表达从而抑制结肠癌细胞体内、体外VM的形成,同时抑制结肠癌细胞增殖、迁移及腹腔侵袭有关。
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 各组细胞组织形态观察： |
| 1.2.2 各组细胞增殖抑制率检测： |
| 1.2.3 反转录-聚合酶链反应(RT-PCR): |
| 1.2.4 蛋白免疫印迹(Western blotting): |
| 1.2.5 侵袭小室(Boyden chamber)实验： |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结 果 |
| 2.1 各组细胞增殖抑制率比较 |
| 2.2 不同干预下脑胶质瘤U251细胞形态变化差异 |
| 2.3 不同干预下脑胶质瘤U251细胞Paxillin、FAK、MMP-2 mRNA表达情况 |
| 2.4 不同干预下脑胶质瘤U251细胞Paxillin、FAK、MMP-2 蛋白表达情况 |
| 2.5 不同干预下脑胶质瘤U251细胞侵袭能力差异 |
| 3 讨 论 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 治疗方法 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 KPS评分 |
| 2.2 T淋巴亚群分布情况 |
| 2.3 体液免疫指标 |
| 2.4 不良反应 |
| 2.5 术后复发情况 |
| 3 讨论 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结 果 |
| 2.1 疗效 |
| 2.2 不良反应 |
| 2.3 外周血T淋巴细胞水平 |
| 2.4 生存质量 |
| 2.5 肿瘤标志物水平 |
| 3 讨 论 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 纳入标准 |
| 1.1.1 研究类型 |
| 1.1.2 研究对象 |
| 1.1.3干预类型 |
| 1.1.4 结局指标 |
| 1.2 排除标准 |
| 1.3 文献检索 |
| 1.4 文献筛选与资料提取 |
| 1.5 纳入研究的方法学质量评价 |
| 1.6 数据分析 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 文献筛选 |
| 2.2 纳入文献基本特征 |
| 2.3 纳入文献方法学质量 |
| 2.4 网状Meta分析结果 |
| 2.4.1 ORR |
| 2.4.2 DCR |
| 2.4.3 QOL改善率 |
| 2.4.4 PFS |
| 2.4.5 OS |
| 2.4.6 白细胞减少发生率 |
| 2.4.7 消化道不良反应发生率 |
| 2.4.8 CD4+/CD8+变化程度 |
| 2.5 干预措施疗效排序 |
| 2.5.1 ORR |
| 2.5.2 DCR |
| 2.5.3 QOL改善率 |
| 2.5.4 PFS |
| 2.5.5 OS |
| 2.5.6 白细胞减少发生率 |
| 2.5.7 消化道反应发生率 |
| 2.5.8 CD4+/CD8+变化程度 |
| 2.6 亚组分析 |
| 2.6.1 ORR结果 |
| 2.6.2 DCR结果 |
| 2.7 敏感性分析 |
| 2.8 发表偏倚评估 |
| 3 讨论 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 纳入与排除标准 |
| 1.2.1 纳入标准: |
| 1.2.2 排除标准: |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.3.1 对照组: |
| 1.3.2 试验组: |
| 1.4 观察指标 |
| 1.4.1 临床疗效: |
| 1.4.2 生活质量评价: |
| 1.4.3 不良反应: |
| 1.5 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 2组疗效比较 |
| 2.2 2组功能状态及生活质量评分评估 |
| 2.3 2组毒副反应评估 |
| 3 讨论 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 病例选择 |
| 1.1.1 纳入标准 |
| 1.1.2 排除标准 |
| 1.1.3 脱落及剔除标准 |
| 1.2 一般资料 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.3.1 对照组 |
| 1.3.2 观察组 |
| 1.4 观察项目与方法 |
| 1.4.1 实体瘤疗效 |
| 1.4.2 血清学指标 |
| 1.4.3 不良反应 |
| 1.4.4 生存指标 |
| 1.4.5 预后因素分析 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 基线资料比较及试验完成情况 |
| 2.2 实体瘤疗效比较 |
| 2.3 血清学指标变化情况 |
| 2.4 不良反应发生情况 |
| 2.5 远期生存情况 |
| 2.6 鼻咽癌预后影响因素分析 |
| 3 讨论 |
| 1 中药注射液中抗食管癌的有效成分 |
| 2 中药注射液治疗食管癌的有效性及安全性 |
| 3 中药注射液抗食管癌的作用机制 |
| 4 讨论 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 复方苦参注射液治疗胃癌的研究进展 |
| 综述二 复方苦参注射液治疗食管癌的研究进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一章 基于网状Meta分析的复方苦参注射液治疗胃癌与食管癌临床评价研究 |
| 第一节 基于网状Meta分析的复方苦参注射液治疗胃癌临床评价研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二节 基于网状Meta分析的复方苦参注射液治疗食管癌临床评价研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二章 基于网络药理学的复方苦参注射液治疗胃癌与食管癌作用机制研究 |
| 第一节 基于网络药理学的复方苦参注射液治疗胃癌作用机制研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二节 基于整合高通量数据分析的食管癌关键基因研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第三节 基于网络药理学的复方苦参注射液治疗食管癌作用机制研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第三章 复方苦参注射液治疗胃癌与食管癌相关作用机制实验研究 |
| 第一节 复方苦参注射液干预胃癌细胞实验研究 |
| 1 仪器与器材 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 第二节 基于蛋白组学的复方苦参注射液治疗胃癌作用机制研究 |
| 1 仪器与器材 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 第三节 复方苦参注射液干预食管癌细胞实验研究 |
| 1 仪器与器材 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 研究一 结局指标条目池构建 |
| 1 基于临床试验文献的疗效评价指标分析 |
| 1.1 文献检索 |
| 1.2 文献纳入和排除标准 |
| 1.3 文献筛选与数据提取 |
| 1.4 指标分类与数据分析 |
| 1.5 研究结果 |
| 2 临床试验注册方案疗效评价指标分析 |
| 2.1 数据库检索 |
| 2.2 文献筛选和数据提取 |
| 2.3 指标分类与数据分析 |
| 2.4 研究结果 |
| 2.4.1 研究方案的基本特征 |
| 2.4.2 疾病分类及分期 |
| 2.4.3 结局指标分析 |
| 3 基于问卷调查的指标采集与分析 |
| 3.1 问卷设计 |
| 3.1.1 医生问卷设计 |
| 3.1.2 患者问卷设计 |
| 3.2 研究结果 |
| 3.2.1 医生半结构访谈 |
| 3.2.2 患者半结构访谈 |
| 4 结局指标条目池构建 |
| 4.1 指标规范化整合方案 |
| 4.2 指标阈确定方法 |
| 4.3 研究结果 |
| 4.3.1 确定指标阈 |
| 4.3.2 指标频次排序 |
| 4.3.3 确定初始指标清单 |
| 研究二 Delphi调查与共识会议 |
| 1 选择利益相关者群体 |
| 2 研究流程 |
| 3 统计方法 |
| 4 研究结果 |
| 4.1 德尔菲调查结果 |
| 4.1.1 第一轮德尔菲调查 |
| 4.1.2 第二轮德尔菲调查 |
| 4.2 共识会议结果 |
| 5 伦理与推广 |
| 讨论 |
| 1 COS-TCM-LC的全面性 |
| 2 COS-TCM-LC的实用性 |
| 3 COS-TCM-LC的局限性 |
| 4 应用注意事项 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 中医药治疗肺癌核心指标集研究 |
| 附录2 中医药治疗肺癌核心指标集研究(德尔菲调查问卷第一轮) |
| 附录3 中医药治疗肺癌核心指标集研究(德尔菲调查问卷第二轮) |
| 附录4 共识会议投票 |
| 综述 中医药核心指标集(COS-TCM)的研究现状 |
| 1 COS-TCM文献分析 |
| 1.1 COS-TCM文章发表情况 |
| 1.2 COS-TCM研究注册情况 |
| 2 COS-TCM研究组织 |
| 3 COS-TCM技术规范 |
| 4 学术交流 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 一、教育经历 |
| 二、学术成绩 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 恶性腹水的中西医研究进展 |
| 1. 恶性腹水的西医研究进展 |
| 1.1 恶性腹水的形成机制 |
| 1.2 恶性腹水的西医诊断 |
| 1.3 恶性腹水的西医治疗 |
| 2. 恶性腹水的中医研究进展 |
| 2.1 恶性腹水的中医病因病机 |
| 2.2 恶性腹水的中医辨证 |
| 2.3 恶性腹水的中医治疗 |
| 3. 结语 |
| 参考文献 |
| 综述二 血管生成拟态(VM)在结肠癌中的研究进展 |
| 1. 结肠癌VM的发现及生物学特性 |
| 2. VM的形成机制 |
| 2.1 肿瘤缺氧微环境与VM |
| 2.2 肿瘤干细胞与VM |
| 2.3 上皮间质转化与VM |
| 2.4 促血管生成相关因子与VM |
| 2.5 VM形成相关信号通路 |
| 3. VM与结肠癌不良预后的相关性 |
| 4. VM与结肠癌的治疗 |
| 5. 结语 |
| 参考文献 |
| 综述三 华蟾素注射液干预肿瘤血管生成作用的研究进展 |
| 1. 肿瘤血管生成的病理机制 |
| 2. 华蟾素注射液的主要化学成分及其抗肿瘤作用 |
| 3. 华蟾素注射液干预肿瘤血管生成的机制 |
| 3.1 VEGF/VEGFR通路抑制作用 |
| 3.2 MMPs/TIMPs通路抑制作用 |
| 3.3 肿瘤血管内皮细胞诱导凋亡作用 |
| 3.4 其他潜在靶点 |
| 4. 结语 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 华蟾素注射液腹腔灌注治疗结肠癌恶性腹水的疗效评价及优效人群分析 |
| 1. 资料与方法 |
| 1.1 研究方法 |
| 1.2 研究对象 |
| 1.3 病例筛选方法 |
| 1.4 治疗方法 |
| 1.5 提取指标 |
| 1.6 疗效评价 |
| 1.7 安全性评价 |
| 1.8 统计方法 |
| 1.9 技术路线图 |
| 2. 研究结果 |
| 2.1 总体资料分析 |
| 2.2 疗效评价 |
| 2.3 安全性评价 |
| 2.4 优效人群特征筛选 |
| 3. 讨论 |
| 3.1 结肠癌恶性腹水的治疗现状 |
| 3.2 优效人群研究的必要性 |
| 3.3 华蟾素注射液治疗结肠癌恶性腹水的潜在机制 |
| 参考文献 |
| 第三部分 实验研究 基于血管生成拟态(VM)研究华蟾素注射液抑制结肠癌血性腹水的机制 |
| 实验一: 华蟾素注射液抑制裸鼠结肠癌血性腹水生成的研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 实验二: 华蟾素注射液体外抑制结肠癌细胞增殖、迁移、侵袭的研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 实验三: 华蟾素注射液体内、体外抑制结肠癌细胞VM形成的研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 实验四: 华蟾素注射液抑制结肠癌VM形成的机制研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 1. 研究结论 |
| 2. 研究创新性 |
| 3. 不足与展望 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
