李爽[1]（2021）在《左乙拉西坦pH敏感型鼻用凝胶及其在动物体内药动学和脑靶向性研究》文中研究表明左乙拉西坦（Levetiracetam,LEV）是一种新型的抗癫痫药物,同时具有预防和治疗癫痫的双重作用,与其他抗癫痫药物相比,具有选择性高、不良反应少、病人耐受性好等特点。目前,LEV已上市的剂型有片剂、口服溶液,注射液等,口服制剂吸收起效慢,而注射液需协助用药,给药不方便,病人用药依从性差。且两种途径均因血脑屏障（BBB）的存在以及药物本身极性大的原因,导致给药后进入脑内的速度慢且药量少,从而影响其临床疗效。而鼻腔给药具有吸收起效快、给药方便、可绕开血脑屏障向脑内靶向递送药物等特点。因此,本文拟以LEV为模型药物,研制该药物的一种鼻腔给药新剂型—pH敏感型鼻用凝胶。本文拟从制剂处方前研究、体外透皮实验研究、制剂处方筛选以及制备工艺研究、制剂体外质量评价、体内药动学及生物利用度研究、脑靶向性研究以及鼻黏膜纤毛毒性评价等方面对LEV pH敏感型鼻用凝胶进行系统而深入的研究。第一章在LEV pH敏感型鼻用凝胶的处方前研究中,首先建立了专属性强、准确度好、精密度与灵敏度高的HPLC药物含量测定方法,完成药物溶液的化学稳定性、油水分配系数和离子强度对药物溶液化学稳定性的影响三个方面的研究。LEV的溶液化学稳定性的研究结果可见,当介质在pH4.0～7.0时,LEV溶液几乎无降解,表明LEV溶液的化学稳定性良好,在强碱性以及强酸性pH条件下均不稳定。LEV的油水分配系数测定结果可见,在pH2～10之间,LEV的P值均约为0.24,表明药物脂溶性小,极性大。离子强度的测定结果可见,离子强度对LEV溶液化学稳定性几乎无影响。第二章在LEV体外透皮实验研究中,以离体羊鼻黏膜为模型比较了DM-β-CD、SBE-β-CD、HP-β-CD三种吸收促渗剂对LEV的促渗作用,以及促渗剂浓度对促渗作用效果的影响。结果表明,5.0%HP-β-CD的促渗效果最好,故选择5.0%HP-β-CD作为LEV pH敏感型鼻用凝胶的吸收促渗剂。第三章对LEV pH敏感型鼻用凝胶进行处方筛选及制备工艺的研究,考察了生物黏附剂羟丙甲基纤维素（HPMC）及pH对以卡波姆940（CP940）为主要基质材料的空白凝胶处方黏度的影响,同时,测定了空白凝胶的体外成胶能力,结果发现HPMC可以明显增加CP940凝胶处方的黏度并且pH值对黏度有一定的影响。综合LEV溶液的处方前研究,确定了LEV pH敏感型鼻用凝胶的理想处方组成为:5.0%LEV,0.5%CP940,0.8%HPMC,5.0%HP-β-CD,0.05%尼泊金乙酯以及适量蒸馏水。第四章对LEV pH敏感型鼻用凝胶进行体外质量评价,配制3批LEV pH敏感型鼻用凝胶,观察并测定了同一批制剂的外观、pH、黏度、药物与防腐剂的含量、体外释放度。结果发现,该制剂外观呈半透明低黏度液体,pH约为4.1,黏度为70m Pa·s,LEV及尼泊金乙酯的含量均在标示量的95%～105%之间。此外,在制剂体外释放度实验中发现,LEV溶液释药速度很快,在2h内累积释药达85%,而该药物pH敏感型鼻用凝胶释药速度缓慢,在相同时间累积释药不到60%,8h累积释药仅为90%,表明该制剂具有明显的缓释效果。第五章对LEV pH敏感型鼻用凝胶在大鼠体内的药动学及生物利用度进行考察。首先建立了大鼠血浆中LEV浓度的HPLC-紫外检测方法;然后,以LEV溶液灌胃给药为参比,测定该药物pH敏感型鼻用凝胶鼻腔给药后在大鼠体内的血药浓度并计算药物的主要药动学参数以及相对生物利用度（Fr）等。结果表明,LEV pH敏感型鼻用凝胶的Tmax为0.075h、Cmax为5.22μg·m L-1及AUC0-∞为10.43μg·h·m L-1,灌胃给药的Tmax为0.75h、Cmax为10.79及AUC0-∞为39.54μg·h·m L-1,此外,求得LEV pH敏感型鼻用凝胶的Fr高达275.05%。上述结果表明,鼻腔给药后药物吸收速度明显加快,生物利用度也显着提高。第六章对LEV pH敏感型鼻用凝胶的脑靶向性进行研究。首先建立了大鼠脑组织中LEV浓度的HPLC-紫外检测方法;然后,以灌胃给药为参比,测定LEV pH敏感型鼻用凝胶鼻腔给药后在大鼠脑组织中的药物浓度并计算主要药动学参数及相对生物利用度（Fr）。结果发现鼻腔给药的Tmax为0.625h,Cmax为10.60μg·g-1,AUC0-∞为24.57μg·h·g-1,而灌胃给药的Tmax、Cmax和AUC0-∞分别为1.25h、19.75μg·g-1和51.54μg·h·g-1。求得LEV pH敏感型鼻用凝胶在大鼠脑组织中的Fr为476.83%,表明其具有明显的脑靶向性。第七章在LEV pH敏感型鼻用凝胶对鼻黏膜纤毛毒性研究中,采用了蟾蜍上颚黏膜模型的离体法和在体法。分别考察了LEV溶液、空白处方以及完整处方对黏膜纤毛的毒性。结果表明,LEV溶液对黏膜纤毛的影响较大,完整处方次之,空白处方对纤毛毒性最小,但这种毒性是可逆的。
张睿[2]（2020）在《(R)-左旋沙丁胺醇经鼻给药在大鼠帕金森疾病模型的治疗作用》文中提出帕金森病疾病PD为中枢神经性系统疾病。其发病机制及原因较多,主要为其多巴胺能神经元受损,从而造成多巴胺分泌减少。其临床症状主要表现为运动功能减退严重,如行走困难并伴有四肢僵直及肌肉震颤,且有反应迟缓、站立不稳等。其病理学特征主要为一种黑质中路易小体的形成。帕金森病的病因尚不清楚,其致病因素复杂,与环境,有毒物质接触,遗传因素,外部创伤及线粒体功能障碍等有关。到目前为止,帕金森的治疗手段较少,主要以口服左旋多巴药物为主。然而,这种疗法长期使用效果将大幅降低,副作用也较大。2017年Mittal等研究人员发现β2受体激动剂可调节α-突出核蛋白,进而抑制路易小体的产生。基于此发现,本团队初步探究了沙丁胺醇优映体左旋沙丁胺醇鼻滴剂用于治疗帕金森疾病的可能性。主要内容及结果如下:1.建立左旋沙丁胺醇鼻滴剂有关物质及含量高效液相色谱方法,并验证其相关指标:专属性、定量限及检测限、耐用性、线性、回收率等。随后配制左旋沙丁胺醇滴鼻剂并对其进行有关物质及含量的考察。结果均表明两种方法可以准确测量左旋沙丁胺醇鼻滴剂的有关物质及含量,且新配制的三批左旋沙丁胺醇滴鼻剂处方的有关物质及含量检测结果均符合制定的标准。2.使用了新型质谱成像技术DESI-MS研究了经鼻腔和静脉给药的大鼠脑中（R）-沙丁胺醇的空间分布图。鼻腔给药左旋沙丁胺醇的脑部递送效率明显高于静脉注射组。此外,实验表明,DESI-MS是比较和分析不同给药途径给药效果的有效工具。3.本研究所用鱼藤酮诱导的大鼠帕金森模型较为可行,造模组与不造模组有明显的行为学差异,且造模成功的大鼠运动障碍症状基本模拟了帕金森临床特征。运用网格、悬挂、跨步、旷场及斜板实验考察大鼠行为学运动能力。左旋沙丁胺醇表现出对造模成功大鼠的治疗作用,使其运动能力得到改善。此外,鼻腔给药左旋沙丁胺醇的给药途径要优于雾化给药。4.采用免疫组化法分析GFAP、TH及α-Synuclein表达,从病理学角度判断左旋沙丁胺醇对帕金森的潜在治疗作用。并且除了证实沙丁胺醇可以影响α-突触核蛋白（α-Synuclein）的表达来治疗帕金森疾病以外,还发现了其对GFAP和TH的抑制和促进作用。5.通过细胞毒性、蟾蜍粘膜毒性及心率实验,发现左旋沙丁胺醇在3个实验方面皆没有毒性,右旋沙丁胺醇在细胞毒性实验结果表明其具有一定的毒性,但在蟾蜍粘膜实验方面则没有表现出毒性。综上所述,左旋沙丁胺醇鼻腔给药相比于静脉注射及雾化给药,具有更好的脑部靶向效率,以及更好的治疗效果。行为学及病理学结果说明左旋沙丁胺醇鼻滴剂对鱼藤酮诱导的大鼠帕金森模型具有治疗作用。细胞、粘膜及心率毒性实验表明,左旋沙丁胺醇鼻滴剂的毒性及刺激性较低。
陈振振[3]（2014）在《醒脑静中芳香开窍药促进栀子有效成分经鼻入脑转运机制研究》文中提出目的:由于血脑屏障的存在,药物经常规途径如口服给药后在脑内的浓度较低,限制了对脑部疾病的治疗。鼻腔在生理解剖上与脑具有天然的联系,使鼻腔给药成为有效治疗脑部疾病的一种潜在新途径。在很多情况下可以作为注射给药的替代途径,非常适用于急救、自救。目前,常用的鼻腔制剂评价模型多采用牛、羊、猪等大型动物的鼻腔黏膜,均存在一定的种属差异性,且所需给药剂量较大,因而不适用于药物的早期筛选。细胞模型可以从细胞、分子水平评估药物的黏膜渗透特点,适用于药物有效成分的吸收,特别是中药复方制剂的吸收机制研究。因此,本论文建立了原代人鼻黏膜上皮细胞和血脑屏障细胞模型,对醒脑静处方中芳香开窍药促进水溶性成分栀子苷经鼻入脑的转运方式及其作用机制进行了研究。方法:选用醒脑静处方中的水溶性有效成分栀子苷为指标,以原代人鼻黏膜上皮细胞模型研究栀子苷及其复方配伍在鼻-脑通路的转运;以MDCK、MDCK-MDR1细胞系研究栀子苷及其复方配伍经鼻入血,跨血脑屏障入脑的转运过程。通过分子生物学技术,如细胞紧密连接蛋白分布、细胞膜流动性、Na+/K+-ATP酶活性、细胞膜电位和细胞内钙离子等,研究方中开窍药艾片、麝香促进栀子提取物经鼻入脑转运的作用机制。鼻黏膜吸收促进剂被认为普遍存在黏膜毒性,芳香开窍药具有较强的脂溶性,多具辛香走窜之性,因此在研究其促进药物吸收的同时,选用黏蛋白基因（MUC5AC、5B和8 mRNAs）和炎症细胞因子IL-8 mRNA为指标,对其可能引起的毒性反应进行研究。结果:（1）鼻黏膜上皮细胞和血脑屏障细胞模型的建立。我们采用酶消化法分离得到鼻黏膜上皮细胞,使用改良的消化法,得到大量的鼻黏膜单细胞和许多鼻黏膜组织小碎片,先将其进行常规传代培养,在得到一定数量细胞后,再以特异性免疫磁珠法,对目的细胞（鼻黏膜上皮细胞）进行纯化,最终可以得到99%以上纯度细胞。经过筛选得到含有细胞添加因子培养基,BEGM和BEGM:DMEM/F12（1:1）培养基有对HNEC细胞生长有明显促进作用。扫描电镜观察所获得的鼻黏膜上皮细胞纤毛分化良好,形态和功能与体内类似,且操作简便、高效、重复性好。实验建立了较为稳定的MDCK、MDCK-MDR1细胞培养和传代方法,细胞间连接紧密,彼此相嵌排列,透明度较高,折光性强,细胞生长状态良好。（2）醒脑静所含药物的细胞毒性实验。栀子苷在0-400 μg·mL-1、艾片在0-200 μg·mL-1、麝香酮在0-40 μg·mL-1、艾片与栀子苷配伍组（栀子苷:艾片=0.9:1）以艾片量计在0-150 μg·mL-1、麝香酮与栀子苷配伍组（栀子苷:麝香酮=6:1）以麝香酮量计在0-30μg·mL-1、艾片麝香酮栀子苷配伍组（栀子苷:艾片:麝香酮=0.9:1:0.15）以艾片量计在0-150 μg·mL-1浓度范围内对HNEC、MDCK、及MDCK-MDR1细胞均没有毒性。在相同药物浓度条件下,栀子苷的细胞毒性明显小于艾片和麝香酮,三者中麝香酮的毒性最大。（3）栀子苷单独及其与开窍药配伍后的单层细胞跨膜转运实验研究。不同浓度的栀子苷（25、50、100 μg·mL-1）在HNEC、MDCK、MDCK-MDR1单层细胞模型上吸收和外排速率相比较无显着性差异,栀子苷的吸收速率不受药物浓度的影响,同时外排率Re均小于2,提示栀子苷的跨膜转运方式为被动扩散,无主动转运过程。栀子苷在HNEC吸收和外排方向的表观渗透系数在1 ×106cm·s-1至10×10-6 cm·s-1范围内,具有中等透过吸收速率;在MDCK、MDCK-MDR1单层细胞模型上吸收和外排方向的表观渗透系数均小于1×10-6 cm·s-1,较难透过细胞膜,与栀子苷水溶性性质相符,在三种单层细胞模型上吸收和外排的途径,主要通过细胞间隙孔道进行转运。按照醒脑静处方组成,与开窍药艾片、麝香酮配伍后,栀子苷的转运速率较单独给药有所增大,高剂量配伍具有显着性差异。（4）栀子苷配伍开窍药在单层细胞模型跨膜转运的作用机理研究。艾片、麝香酮可以使给药部位细胞间的紧密连接暂时疏松,加速药物通过。它们主要可以引起骨架蛋白actin结构的改变,细胞膜及胞核周边肌动蛋白丝带模糊、部分断裂,细胞间连接松散,出现细胞间裂隙,促进栀子苷经细胞旁路吸收;还可以作用于细胞膜的脂质,增加细胞膜脂质的流动性,降低膜的黏度,从而增加栀子苷穿细胞途径的转运吸收。艾片、麝香酮可以使细胞膜电位去极化程度增加,进而可以降低细胞膜的黏滞性,提高细胞膜流动性,增强物质通透性;此外,还可以调节细胞内钙离子浓度促进细胞收缩并相互分离,促进栀子苷经细胞旁路转运吸收。栀子苷的跨膜转运不消耗ATP能量,艾片、麝香酮能够提高Na+,K+-ATP ase、Ca2+-ATP ase活性,提示其可能对于一些主动载体转运的药物具有促进吸收作用。（5）栀子苷配伍艾片、麝香酮作用HNEC细胞24h后,可以引起细胞中MUC5AC、MUC5B和MUC8 mRNA表达量的增加,随着药物剂量的增加表现出作用增强的趋势,配伍高剂量组的表达量是对照组的2-4倍;艾片、麝香酮对炎症细胞因子IL-8 mRNA表达量也具有增加作用,配伍高剂量组是对照组的2-2.5倍。我们采用Elisa法测定了栀子苷配伍艾片、麝香酮作用HNEC细胞24 h后上清液中黏蛋白和细胞因子的表达,结果与PCR一致。可以得出,艾片、麝香酮可能引起正常鼻腔黏蛋白的分泌增加,并导致炎症因子释放增加,引起一定的炎症反应,提示其对鼻黏膜具有一定的刺激性,且麝香酮的刺激作用较艾片强。结论:艾片麝香酮具有芳香开窍作用,其作用机制可能与打开细胞紧密连接、增强细胞膜的流动性和Na+,K+-ATP酶,Ca2+-ATP酶活性、降低细胞膜电位以及调节细胞内钙离子浓度等有关。艾片、麝香酮对鼻黏膜具有一定的刺激性,要注意控制给药浓度和选择合适的药物剂型。
王霞[4]（2013）在《基于新型生物黏附药物载体—酯化多孔淀粉的普萘洛尔鼻腔黏膜给药系统研究》文中研究表明多孔淀粉（porous starch，PS），是一种新型的酶变性淀粉，它是在低于糊化温度下被具有生淀粉酶活力的酶作用于生淀粉颗粒的非结晶区，形成的一种多孔性蜂窝状产物。微孔淀粉对药物的包埋作用源于其颗粒表面的微孔，而且其吸附作用无选择性。因此，微孔淀粉能够作为一个极佳的药物载体，对各种药物进行包埋。但是，天然淀粉生物黏附性很差，当其用于鼻腔给药系统中时，由于鼻腔内纤毛的清除功能使天然淀粉在鼻腔内的停留时间更短从而使包合的药物很难充分的发挥药效。为改善这些弊端,可通过化学结构修饰以增强其结构稳定性和生物黏附性。研究表明，硫化聚合物（thiomers）能够与黏膜层形成二硫键，与黏蛋白中半胱氨酸丰富的亚区发生特异性结合。因此，本课题以多孔淀粉为原料与S-乙酰巯基丁二酸酐发生反应制备出带有乙酰巯基支链的S-乙酰巯基丁二酸多孔淀粉酯（SAMSA-porous starch，SAMSA-PS），可延长多孔淀粉在鼻腔内的停留时间。以盐酸普萘洛尔（PRO）为工具药物，制备出SAMSA-PS的载药微球，考察其纤毛毒性、黏膜黏附性、载药量、体外药物释放以及动物体内药代动力学等指标。目前尚未发现SAMSA-PS的有关报道。方法1. SAMSA-PS的制备、最佳工艺条件筛选以及其理化性能表征以多孔淀粉为原料根据酯化反应的原理制备具有生物黏附性的SAMSA-PS，探讨了SAMSA的用量、无水碳酸钠的用量以及蒸馏水用量对产物取代度的影响，并通过正交试验确定最佳工艺参数。不仅借助红外光谱仪（IR）、X-粉末衍射（XRD）、比表面积及孔径分析以及扫描电镜（SEM）对产物进行表征，而且还考察了产物的取代度以及吸油率。2. SAMSA-PS的体外黏附性试验以猪胃黏蛋白（PGM）为模型，测定了SAMSA-PS的体外生物黏膜黏附率，并且以未修饰的多孔淀粉作为对照。3.在体法考察SAMSA-PS的纤毛毒性以及黏附性采用在体蟾蜍上腭纤毛试验法，以生理盐水为阴性对照，以未修饰的多孔淀粉为平行对照，通过测定纤毛摆动持续时间来评价SAMSA-PS的鼻纤毛毒性；同样采用在体蟾蜍上腭纤毛试验法，以卡波姆为阳性对照，以未修饰的多孔淀粉为平行对照，测定纤毛输送速率评价SAMSA-PS的黏膜黏附力，纤毛输送速率越大表明黏膜黏附力越小。4. SAMSA-PS的PRO载药微球（SAMSA-PS-PRO）的制备以及结构表征以盐酸普萘洛尔（PRO）为工具药物，采用吸附法将PRO包合到SAMSA-PS内，以载药量与包封率为指标，筛选制备SAMSA-PS的最佳材料与原料药比。借助IR、差示扫描量热仪（DSC）、XRD和SEM进行结构表征。5. SAMSA-PS-PRO的纤毛毒性以及黏附性考察采用在体蟾蜍上腭纤毛试验法，以生理盐水为阴性对照，以未修饰的多孔淀粉、PRO原料药为平行对照，通过测定纤毛摆动持续时间来评价SAMSA-PS的鼻纤毛毒性；同样采用在体蟾蜍上腭纤毛试验法，以卡波姆为阳性对照，以未修饰的多孔淀粉为平行对照，测定纤毛输送速率评价SAMSA-PS的黏膜黏附力，纤毛输送速率越大表明黏膜黏附力越小。6. SAMSA-PS-PRO体外释药性能研究取SAMSA-PS-PRO在模拟鼻腔溶液中进行体外释药试验，并且以PRO的原料药作为对照。考察SAMSA-PS-PRO在不同介质中的释放情况：1)模拟鼻腔环境的pH6.5的PBS缓冲液；2)模拟肠液环境的pH7.4的PBS缓冲液；3)模拟胃液环境的pH1.2的PBS缓冲液；4)水溶液。计算累计释放率，并绘制药物累积释放曲线。7. SAMSA-PS-PRO的体内药动学研究以口服市售PRO片剂作为对照，兔鼻腔给药后，预定时间点采集血样，3000rpm离心15min取血浆。处理血浆后于荧光分光光度计检测其荧光强度，计算每个时间点的血药浓度，绘制血药浓度曲线，分析处理数据。结果1.通过正交试验确定最佳工艺参数为：SAMSA的用量为多孔淀粉干质量的8%，无水碳酸钠的用量为多孔淀粉干质量的4%，蒸馏水的用量是多孔淀粉干质量的30%；在此工艺下所制备的SAMSA-porous starch取代度（DS）为1.24%，吸油率为32.4%，按照优化条件制备的聚合物通过红外、X衍射、扫面电镜等验证，证明已形成了SAMSA-PS。2. pH6.5的磷酸缓冲液模拟的是人的鼻腔黏膜的环境，SAMSA-PS在模拟的鼻腔黏膜环境中对PGM的黏附率高于多孔淀粉的黏附率。3.与未修饰的多孔淀粉相比，SAMSA-PS的纤毛毒性无显着性差异、黏膜黏附性有显着性提高以及黏附率约提高了20%。4.当盐酸普萘洛尔与载体材料的比例为1:2时微球的载药率最高，可达到13.91%，并且通过红外光谱仪表征，验证了药物是以物理包合的形式进入载体形成载药微球的，通过差示扫描量热仪表征结果说明了PRO是以非结晶的状态存在于载体材料中的，通X-射线粉末衍射与扫描电镜更加证实了PRO已被包合至载药材料内。通过实验证明SAMSA-PS载药微球可以显着地降低盐酸普萘洛尔的鼻纤毛毒性，并且具有良好的黏膜黏附性。5.模拟鼻腔环境，对比载药微球与原料药体外释药情况，结果表明载药微球具有缓释作用，其释药曲线符合Weibull模型；对比在人工肠液、胃液、鼻腔、水环境中载药微球的释药情况，结果表明在碱性环境中载药微球的累积释放度更高；以日本大耳白为模型动物，以口服市售PRO片剂为对照，考察自制的SAMSA-PS-PRO在鼻腔内使用后动物的药代动力学参数，实验结果显示鼻腔给药的AUC明显高于口服给药，且鼻腔给药的Tmax比口服给药延长了60min,表明SAMSA-PS-PRO用于鼻腔给药后可显着提高普萘洛尔的生物利用度，且延长其在体内的滞留时间，使药物充分发挥药效。结论1.本课题通过酯化反应的原理制备得到的S-乙酰巯基丁二酸多孔淀粉酯，不仅仍保持多孔淀粉的多孔性结构，可使药物分子完全“隐藏”在空穴内，从而起到稳定药物和药物缓慢释放的作用，而且经过酯化后，其亲脂性增加，使其吸油率明显升高；更重要的是，酯化后的多孔淀粉酯的黏膜黏附性明显高于多孔淀粉，且无明显的纤毛毒性。2.本研究运用吸附法将盐酸普萘洛尔包合到被S-乙酰巯基丁二酸酐酯化后的多孔淀粉内。以载药量与包封率为指标，筛选制备SAMSA-PS的最佳材料与原料药比。结果为当原料药与载体材料的比例为1:2时微球的载药率最高，可达到13.91%。并且通过红外光谱仪表征，验证了药物是以物理包合的形式进入载体形成载药微球的，通过差示扫描量热仪表征结果说明了PRO是以非结晶的状态存在于载体材料中的，通X-射线粉末衍射与扫描电镜更加证实了PRO已被包合至载药材料内，纤毛毒性和黏膜黏附性实验也证实了载药微球可以降低PRO直接用于鼻腔内的纤毛毒性以及可以提高生物黏附性。3. PRO原料药在体外鼻腔模拟液中快速释药，而被包合至SAMSA-PS中的PRO原料药缓慢释放药物，达到了缓释的效果。体外释药机理研究表明，载药微球释放曲线符合Weibull分布模型。体内动物药代动力学研究发现，SAMSA-PS-PRO用于鼻腔给药后比市售的PRO片剂口服之后的生物利用度有所提高，并且延长了PRO在鼻腔内的滞留时间使得药物充分发挥了药效。4.综上所述，本课题研究的S-乙酰巯基丁二酸多孔淀粉酯作为一种新型的鼻腔给药系统的载药材料，具有良好的黏膜黏附性、释药性能以及低的纤毛毒性，在黏膜给药系统的领域中有望成为新的载药材料。
郝朵[5]（2013）在《富马酸比索洛尔鼻喷剂的研究》文中提出富马酸比索洛尔（Bisoprolol fumarate，BF）是一种具有高度选择性的β1-受体阻滞剂，在临床中广泛用于高血压、心绞痛及心动过速等疾病的治疗。具有使用剂量小，疗效确切，副作用小等特点。但目前，国内外应用于临床的BF制剂仅有片剂和胶囊剂，而上述制剂口服后，吸收起效缓慢，生物利用度低，并不适于心血管疾病急症的治疗。因此，本文拟以BF为模型药物，研制了该药物的鼻喷剂，以期达到起效迅速、生物利用度高、使用方便，可用于心绞痛、心律失常等急症治疗的目的。本文从制剂学、鼻黏膜纤毛毒性、药动学以及生物利用度等方面对BF鼻喷剂进行较为系统而深入的研究。第一章BF鼻喷剂的处方前研究中，首先建立了专属性强、准确度、精密度与灵敏度高的药物HPLC测定方法，进而从化学稳定性和油水分配系数两个方面进行了与制剂学研究密切相关的处方前研究。在药物的化学稳定性研究中，分别考察了溶液pH值及离子强度对BF化学稳定性的影响。结果表明，BF溶液的化学稳定性具有pH依耐性，随着溶液pH值的增大，BF的化学稳定性增大。离子强度对BF溶液的化学稳定性无影响。BF的油水分配系数测定结果表明，BF的油水分配系数同样存在pH依耐性，其油水分配系数随着溶液pH值增加而增大。此外，在2，6-DM-β-CD与BF相互作用的研究结果表明，2，6-DM-β-CD与BF在溶液中存在明显的包合作用。第二章中结合BF的理化性质和鼻腔给药的特点，对BF鼻喷剂的处方组成以及制备工艺进行了深入研究。首先，通过第一章研究的结果确定了制剂的溶剂为水，选择2，6-DM-β-CD作为吸收促进剂。由于BF鼻喷剂为多剂量给药制剂，考虑pH值对BF溶液化学稳定性以及油水分配系数的影响，最终选择三氯叔丁醇作为防腐剂。制剂的pH值确定为6.0左右。最后确定了该制剂的处方及制备工艺并制备了3批次BF鼻喷剂样品。此外，考察了BF鼻喷剂所采用给药装置的性能。其次，建立了BF鼻喷剂的BF及三氯叔丁醇的含量分析方法，并完成了该制剂的质量研究和化学稳定性考察。第三章对制剂纤毛毒性的研究中，分别采用离体和在体蟾蜍上腭黏膜模型来评价纤毛毒性，分别研究了BF、所用辅料以及整个制剂对鼻黏膜的纤毛毒性。离体蟾蜍上腭黏膜模型法研究结果表明，BF与防腐剂对黏膜纤毛有一定的毒性，但这种毒性是可逆的。吸收促进剂2，6-DM-β-CD可降低BF和三氯叔丁醇的纤毛毒性。在体蟾蜍上腭黏膜法研究结果可见，该制剂具有一定的纤毛毒性，但这种毒性同样是可逆的。第四章对BF鼻喷剂经大鼠鼻腔给药后的药动学以及生物利用度进行了研究。首先建立了BF在大鼠血浆中药物浓度的HPLC测定方法；然后，与灌胃给药途径作为对照，测定了BF鼻喷剂在大鼠体内药动学参数以及相对生物利用度。研究结果表明，与灌胃给药比较，BF鼻喷剂的达峰时间（Tmax）显着减小，峰浓度（Cmax）显着增大，相对生物利用度（Fr）显着提高，该研究基本达到了预期目标。
耿桂香[6]（2011）在《G-6607鼻腔喷雾剂的研究》文中认为近些年来.心脑血管疾病呈现出逐年上升的趋势,严重影响了人们的健康和生活。G-6607是目前临床上治疗高血压、冠心病、心肌梗死、脑梗死等疾病的常用药物,其上市剂型主要有片剂、颗粒剂、粉针和注射剂。将G-6607制备成起效迅速、生物利用度较高、便于患者使用的鼻腔喷雾剂,不仅为临床应用提供了新的剂型选择,而且也减少了注射用药给患者带来的疼痛。本文的主要内容有：在处方筛选阶段,考察了助溶剂P可以有效的提高G-6607在水溶液中的溶解度；分别考察在温度为60℃的高温条件下和湿度RH92.5%的条件下给药装置的密闭性及装置连续喷量的准确性：考察在高温（100℃）条件下G-6607溶液的稳定性以及β-CD及其衍生物对主药含量的影响,试验结果表明β-CD可以在一定程度上提高G-6607溶液的稳定性：考察防腐剂尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇和苯扎氯铵在100℃条件下对主药的影响,结果表明,0.01%苯扎氯铵不干扰主药测定,故选择苯扎氯铵作为防腐剂。β-CD在提高溶液稳定性的同时,也可以作为促渗剂考察其纤毛毒性。对G-6607鼻腔喷雾剂的处方进行筛选和制备工艺研究,建立G-6607质量研究方法,从外观性状、pH值、含量、每喷含量和有关物质方面对三批样品进行考察。通过处方筛选确定了使用助溶剂P,以高纯水为溶媒,β-CD提高其溶液的稳定性,防腐剂选择使用0.01%苯扎氯铵；通过制备工艺的考察确定了可行的制备工艺;通过质量研究建立了较为可靠的研究方法;对三批样品进行质量研究,试验结果表明该制剂的质量合格。在G-6607鼻腔喷雾剂的稳定性试验中,分别放置了该制剂在40℃时1、2、3、6月加速试验的样品和室温条件下3、6、9、12、18月长期试验的样品。本试验仅对该制剂在40℃加速一个月的试验结果进行了测定,初步得出其稳定性良好,样品的外观性状、pH值、含量、每喷含量、有关物质均符合要求。在纤毛毒性试验中,选择蟾蜍上腭为模型,采用离体法,考察了该制剂处方中的各组分对纤毛摆动的影响,同时也考察了不同用量的组分对纤毛运动产生的影响,以生理盐水组作为空白组,并与给药组进行比较,计算纤毛持续运动的时间。纤毛毒性试验结果表明,磷酸缓冲液对纤毛有一定影响,故选择高纯水为溶媒,吸收促进剂能降低苯扎氯铵的纤毛毒性,并且随着吸收促进剂的浓度增大,纤毛摆动时间延长。结合纤毛毒性试验结果,最终将β-CD的用量定位1.5%。用新西兰白兔为动物模型,用眼刺激性试验法评价G-6607鼻腔喷雾剂的黏膜刺激性。通过直接观察兔眼在一定时间内的刺激反应,按照兔眼对药液的刺激所作出的反应进行相应的评分,其刺激性结果为轻度刺激性。本研究制备的G-6607鼻腔喷雾剂在处方和制备工艺上都是合理可行的,制剂的质量合格可控,有良好的稳定性,动物试验表明,该制剂的纤毛毒性较小且是可逆的,其黏膜刺激性为轻度,基本达到了试验设计的目的。
崔旭[7]（2011）在《血管活性肠肽鼻腔喷雾剂的研究》文中研究指明目的:随着社会老龄化程度的增加,神经退行性疾病已严重影响老年人的生活质量,同时给社会及家庭带来很大的压力和负担。老年性痴呆的重要病理类型就是阿尔茨海默症（AD）,据统计全世界AD患者已超过2000万。但由于脑组织的天然生理屏障—血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）的存在,使98%以上强有力的药物无法通过血脑屏障靶向于脑,发挥中枢治疗作用。鼻腔与脑组织间存在着解剖学上的直接联系,鼻腔给药后部分药物可经嗅粘膜吸收进入嗅球或脑脊液,从而绕过BBB直接转运入脑,发挥中枢治疗作用。因此鼻腔给药是以非侵入性的给药方式提高药物的脑内递释,具有安全、有效、便捷的特点。血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）是一种含28个氨基酸的神经肽,具有显着的促进记忆和智力的作用,本文结合VIP的理化性质和鼻腔给药的特点,制备一种使用方便,患者顺应性好,起效快,局部用药刺激性小的鼻腔给药剂型,为该药的临床应用提供依据。方法:本文首先采用HPLC方法,对VIP在不同pH值、不同离子强度溶液、温度以及人工胃液和人工肠液中的稳定性进行了考察,对VIP的生物学及化学稳定性进行了初步的了解,为VIP的制剂学研究奠定基础。采用蟾蜍上颚粘膜为模型,考察了VIP主药,不同种类的壳聚糖、吸收促进剂及防腐剂对鼻纤毛运动的影响,采用在体蟾蜍上颚粘膜法对不同吸收促进剂的VIP鼻腔喷雾剂进行了处方筛选。采用大鼠在体鼻腔循环灌流法,对不同浓度的壳聚糖和不同种类的吸收促进剂对VIP在大鼠鼻腔中的吸收促进作用进行了考察,最终确定处方。采用Aβ25-35侧脑室注射诱导AD动物模型,通过VIP不同给药方式,由Morris水迷宫实验评价该给药系统对小鼠空间记忆障碍的改善作用。最后,从对家兔眼部刺激性、大鼠鼻纤毛形态及大鼠鼻粘膜组织切片几方面对VIP鼻腔喷雾剂的安全性进行了评价,为该制剂的应用提供依据。结果:研究的结果表明,VIP的化学稳定性具有pH依赖性,VIP在酸性及中性条件下稳定,pH≤7时几乎无降解,但VIP在碱性条件下不稳定,pH=13时30min已完全降解。此外,离子强度对其稳定性无影响。VIP的化学稳定性同时具有温度依赖性,冷冻条件下稳定。另一方面,VIP的生物学性质不稳定,在人工胃液和人工肠液中极易被降解,所以不适于口服给药。纤毛毒性实验结果表明,药物对蟾蜍上颚粘膜纤毛运动没有影响,吸收促进剂纤毛毒性大小顺序为: EDTA（0.1%） < PEG4000（2.5%） <HP-β-CD（5%）<β-CD（2%）,通过筛选防腐剂选择三氯叔丁醇。基质选择毒性较小的壳聚寡糖,基质在低浓度时纤毛毒性较小,随着浓度的增加纤毛毒性随之增大。用在体法对四种不同处方纤毛毒性进行了考察,四种不同处方纤毛毒性大小顺序为:β-CD（2%）处方<HP-β-CD（5%）处方<EDTA（0.1%）处方<PEG4000（2.5%）处方,由纤毛毒性结果选择β-CD和HP-β-CD为吸收促进剂。大鼠鼻腔在体循环实验结果显示随着浓度的增加,VIP的鼻粘膜吸收量亦有所增加,说明鼻粘膜对VIP的吸收过程属于被动扩散,VIP的鼻黏膜吸收呈零级动力学,剩余药量与时间之间有良好的线性关系。吸收速度常数（K）随着药物浓度的增加没有太大变化,使用q检验对不同浓度VIP鼻腔吸收速率常数（K）进行两两比较,结果显示各组之间没有显着性差异（P>0.05）。考察了壳聚对VIP的促吸收作用,结果表明随着壳聚糖浓度增加VIP的吸收速率常数（K）也随之升高,而且对鼻腔吸收速率常数（K）使用q检验进行两两比较,彼此之间都存在显着性差异（P<0.05）,壳聚寡糖对VIP的鼻腔吸收有明显的促进作用,并筛选了壳聚糖最佳用量为1.5%。考察了β-CD、HP-β-CD与壳聚糖合用的促吸收效果,吸收速度常数（K）分别为0.0077和0.0098,比单纯的同浓度VIP水溶液分别提高了7倍和9倍,最终确定HP-β-CD（5%）为VIP鼻腔喷雾剂的吸收促进剂。Morris水迷宫实验结果表明空白模型组小鼠表现出明显的空间记忆障碍特征,与正常对照组存在显着性差异,说明老年痴呆模型建模成功;皮下注射及鼻腔给予VIP水溶液,随训练天数的增加,小鼠潜伏期并没有明显缩短的趋势,结果和空白模型组无统计学差异;以40μg/ml的剂量鼻腔给予VIP鼻腔喷雾剂后,小鼠的空间记忆有所改善,却与模型组无统计学差异;以200μg/ml的剂量鼻腔给予VIP鼻腔喷雾剂后,对小鼠的空间记忆障碍起到了明显的改善作用,实验结果和正常对照组无显着性差异,说明该给药系统可有效的增加VIP的入脑量,对小鼠中枢胆碱能系统发挥了一定的保护作用。毒性实验结果表明,该制剂刺激性积分为1.375分,在0-3分之间,按照眼部刺激性评价标准刺激程度属于无刺激性,给药一周后,大鼠鼻粘膜下少量的炎性细胞浸润,鼻纤毛完整,只有轻微的毒性,而且损伤可逆,VIP鼻腔喷雾剂基本安全可靠。结论:本研究制备的VIP鼻腔喷雾剂处方设计合理,性能稳定,鼻腔给药安全性评价其毒性较小,并且对鼻粘膜的损伤可逆,本剂型使用方便,药效学实验表明药效可靠,基本达到了实验设计的目的。
孙超[8]（2010）在《左旋多巴鼻用羧甲基淀粉微球的研制》文中进行了进一步梳理目的左旋多巴（Levodopa, L-DOPA）是一种目前广泛使用且疗效较好的治疗帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的药物。目前,市面上L-DOPA制剂多以口服片剂为主,口服后仅有不到1%量吸收入脑、发挥疗效,其生物利用率极低,且对病人外周神经系统的毒副作用较大。本课题研制了左旋多巴羧甲基淀粉微球,达到了降低给药剂量、提高生物利用度、降低毒副作用等目的,为进一步研究左旋多巴制剂提供了参考。方法以乳化-化学交联法制备L-DOPA羧甲基淀粉微球,以羧甲基淀粉（CMS-Na）为载体材料,蓖麻油为油相,吐温-80为乳化剂,对苯二甲酰氯为交联剂,采用正交设计法,以微球平均粒径与理想粒径的差值为评价指标,优化了空白羧甲基淀粉微球的制备工艺,并且通过研究投药量与载药量、包封率的关系,确定了最佳投药量。利用高效液相色谱法测定微球中的药物含量,研究微球的载药量、包封率与投药量之间的关系,确定了最佳投药量。并且研究了微球的相关性质,进行了药效学考察。结果制得的羧甲基淀粉微球形状良好,微球粒径在40-50μm之间的为67.5%,微球平均粒径为41.2μm,载药微球制备时最佳投药量为CMS-Na重量的26%,所制得的载药微球的载药量为9.26%，药物包封率为39.72%,药效学试验证实左旋多巴鼻用羧甲基淀粉微球能显着改善PD模型大鼠的帕金森症状。结论L-DOPA羧甲基淀粉微球制备工艺简单,质量符合要求,稳定性高；经药理实验证实鼻用L-DOPA羧甲基淀粉微球具有良好的治疗帕金森病的作用,同时具有副作用小、给药便捷、剂量小和脑靶向性等特点。
冯琦光[9]（2010）在《长春西汀鼻用壳聚糖微球的研制》文中指出目的:脑血管病是威协人类健康的最严重疾病之一,无论儿童、青年或是中老年均可发病,它具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高及并发症多的特点,己经严重影响了患者的生存状态和生活质量。长春西汀（vinpocetine）治疗脑梗塞、脑出血后遗症及脑动脉硬化症等多种类型的循环障碍性脑血管疾病效果显着,并可用于改善脑功能、增强记忆、改善情绪,延缓脑衰老,长期应用安全性和耐受性极高。长春西汀是一种吲哚类生物碱,因该药在水中溶解度极低,而且人体内肝脏细胞对长春西汀具有极强的代谢作用,其市售普通口服制剂存在严重的肝脏首过效应,生物利用度很低[1]。为了提高生物利用度和患者顺应性,本文研究制备了长春西汀壳聚糖微球鼻腔给药制剂,鼻腔给药具有方便,吸收迅速,起效快的优点,而且长春西汀的分子量为350.5,脂溶性较高,属于难溶性药物,给药剂量为10-15 mg/日,具有适宜的油水分配系（logKa/W=3.56）,适宜黏膜给药。载体材料壳聚糖有良好的生物粘附性,可以延长药物与鼻黏膜的接触时间,促进药物吸收。方法:本文用壳聚糖微球的常用制备方法——乳化交联法制备了长春西汀壳聚糖微球,对处方进行单因素考察,并以微球粒径分布、载药量、包封率为综合评价指标,采用四因素三水平正交实验设计,确定最佳制备工艺。用光学显微镜和扫描电镜观察微球的外观形态,粒径大小和分布,探讨微球的成形机理。考察微球释放行为,并对按最佳处方得出的释药行为,进行释药模型拟合。黏膜粘附性及纤毛毒性考察:以在体蟾蜍上腭黏膜纤毛为动物模型,通过测定纤毛持续运动时间来评价长春西汀壳聚糖微球的纤毛毒性;通过测定纤毛输送速率来评价微球的黏膜黏附能力。稳定性实验:将最佳处方的长春西汀壳聚糖微球分别进行高温、高湿、强光条件下影响因素实验,进行微球初步稳定性研究。在室温下,密封放置6个月,测定微球外观、含量及释放度,考察其长期稳定性。体内药代动力学实验:选用大鼠为实验动物,分别采用长春西汀静脉注射、其壳聚糖微球鼻腔给药两种不同的给药途径进行体内药动学研究。采用高效液相色谱法测定血浆中药物浓度,采用脑组织匀浆法测定脑内药物含量,用3p97药代动力学程序软件处理数据,计算药代动力学参数,并用梯形法计算AUC0-∞。结合各给药途径药代动力学参数,分析长春西汀壳聚糖微球鼻腔给药的体内吸收过程。结果:通过对处方和制备工艺的单因素考察,发现壳聚糖浓度,搅拌速度和投药量,交联剂用量对微球的粒径,包封率,载药量影响较大,通过四因素三水平正交实验,筛选出长春西汀壳聚糖微球的优化制备工艺和处方。对按优化处方和工艺制备的三批微球进行考察,结果表明该制备工艺稳定,重现性良好。光学显微镜下观察微球外观圆整,粒径分布均匀,平均粒径为43.72±1.70μm,载药量为7.73±0.29%;使用扫描电镜观察到微球表面圆整,有少许药物晶体。体外释放研究结果表明:微球释药行为符合Higuchi模型,从释药曲线可以看出微球突释明显,有利于药物的鼻腔吸收。黏膜粘附性及纤毛毒性研究结果表明,壳聚糖微球的纤毛输送速率为与碳粒的基础输送速率相比显着降低,说明壳聚糖微球黏膜粘附性能良好。在体蟾蜍上颚给予壳聚糖微球后,纤毛持续摆动时间和生理盐水对照组和无纤毛毒性的盐酸伪麻黄碱组相比,持续摆动时间略有下降,但不影响其用于鼻腔给药。初步稳定性实验:在相对湿度92.5%条件下,第五天和第十天的吸湿增重均大于5%,而且颜色变深;相对湿度75%条件下,吸湿增重小于5%,颜色基本不变。在高温60℃条件下,微球释放度,含量,外观均无明显变化。但在强光4500±500 lx下,微球含量下降,应避光保存。长期实验将微球于室温下密封放置6个月期间,外观、含量、释药曲线均无显着变化。大鼠体内药物动力学研究:以大鼠为试验动物,分别尾静脉注射长春西汀注射液和鼻腔给予长春西汀壳聚糖微球,体内实验药物动力学结果表明,静脉注射给药后,血浆中vinpoctine分布动力学符合二室模型;鼻腔给药后,血浆中vinpoctine分布动力学符合单室模型;注射和鼻腔给药后脑组织中vinpoctine分布动力学都符合单室模型。从主要药动学参数可以看出鼻腔给药后血浆半衰期由0.80h延长至1.52h;脑组织内药物半衰期由1.48h延长至1.85h;绝对生物利用度达56.5%;血浆AUC（0-6h）为静脉注射的0.57倍,但脑组织AUC（0-6h）为静脉注射的1.08倍;鼻腔给药后DTI是静脉注射给药的1.89倍。本实验表明长春西汀壳聚糖微球鼻腔给药后吸收迅速,半衰期延长,生物利用度高,并具有一定的脑靶向性。结论:本课题采用“正交设计”法优化筛选确定的处方和制备工艺稳定可靠,重现性好,制备的微球符合鼻腔给药要求,体内外实验均表明壳聚糖微球延长了药物在鼻腔内的滞留时间,利于药物吸收。该制剂使用方便,生物利用度高,并具有一定的靶向性,将有很好的应用前景。
黄惠锋[10]（2009）在《安宫牛黄鼻用脑靶向制剂的研究》文中指出安宫牛黄丸是传统中药中的经典急救方,临床上用来治疗高热、昏迷、中风等中枢性急重症,目前常用剂型有丸剂、散剂和简化方的注射剂等,但这几种给药方式都具有一定的局限性。鼻腔给药途径是近年来研究较多的给药系统之一,其吸收迅速、给药方便,此外还可用作脑内靶向的递药手段。为了改善患者的顺应性,充分发挥急救方的疗效,探索安宫牛黄丸经鼻脑靶向给药系统的可行性,本研究在对9味原药材不同前处理的基础上,确定了安宫牛黄鼻用制剂的处方,重点对安宫牛黄丸中起中枢解热的重要物质基础——黄芩苷的经鼻给药后,鼻.脑通路的存在与否、处方因素、剂型因素以及其吸收机制做了详细探索,在制备出黄芩苷载药脂质微球的基础上,制备一种载有多种成分的安宫牛黄鼻用脑靶向双相载药脂质微球。本文首先建立了黄芩苷、栀子苷、姜黄素、盐酸小檗碱、胆酸、冰片、胆红素的体外分析方法,分别对栀子原药材进行了提取,测定了提取物中栀子苷的含量;对人工牛黄进行乙醇提取,测定了醇提物中胆酸的含量,计算了提取物的收率;测定了黄芩苷在水中的溶解度;制备了姜黄素包合物并以DSC法进行验证,测定了包合物的溶解度和姜黄素在包合物中的含量;测定了冰片的含量并制备了麝香酮和冰片混合物的随机甲基化-β-环糊精包合物水溶液;对水牛角和珍珠粉进行了水解,计算了收率。最后根据各种提取物或中间产物中各指标性成分的含量确定了安宫牛黄鼻用制剂的处方。采用大鼠在体鼻腔灌流模型（in situ rat nasal perfusion method）初步考察了栀子苷、盐酸小檗碱、姜黄素和黄芩苷的鼻腔吸收情况。除栀子苷外,黄芩苷、姜黄素和盐酸小檗碱吸收均比较明显,此后重点研究了黄芩苷的鼻腔吸收规律和吸收促进剂对其鼻腔吸收的促进作用,结果表明,黄芩苷鼻腔吸收符合一级吸收动力学,不同添加剂对其吸收的促进作用存在以下关系:1%去氧胆酸钠>>0.5%壳聚糖≈0.5%冰片≈5%甲基化-β-环糊精>5%HP-β-CD>5%β-CD>1%Tween 80≈0.1%EDTA-Na2≈I%磷脂,其中加入最后三者的促吸收效果与不加吸收促进剂时无显着性差异。建立了大鼠给药后脑渗析和血液渗析同时采集脑脊液样品和血浆样品的方法,分别以零净流量法和反向渗析法测定了两部位渗析的体内和体外回收率,其中脑部和血浆中探针的体内回收率分别为17.52%和15.O%。此外,建立了UPLC-MS/MS法测定大鼠渗析液中黄芩苷的分析方法。随后对四种黄芩苷鼻用溶液剂,即pH5.4组（INl）、pH4.9组（IN2）、5%随机甲基化-β-环糊精组（IN3）以及1%冰片组（IN4）,及一静脉注射给药组（IVl）分别进行了大鼠血浆中和脑脊液中的药物动力学研究,剂量均为12mg·kg-1,DAS 2.0药代动力学软件非隔室模型处理体内数据。结果表明,黄芩苷静脉注射后具有微弱的血脑屏障透过能力,经鼻给药后,黄芩苷血浆中游离药物浓度远低于静注后的血药浓度,且达峰时间有明显的滞后,CSF中的浓度水平与静注后相当,提示黄芩苷的实际鼻腔吸收效果并不理想。IN1、IN2、IN3和IN4四种鼻用溶液剂血浆中的生物利用度分别为11.7%、12.5%、21.O%和11.0%,高低顺序依次为IN3>IN2>IN1>IN4,其中由于环糊精的促吸收作用,IN3的生物利用度最高,与其他三者问存在显着性差异;脑内生物利用度分别为69.3%、58.2%、89.0%和72.5%,高低顺序依次为IN3>IN4>IN1>IN2,加入环糊精的制剂虽然在脑脊液中的达峰时间延迟,但入脑量最高,脑靶向性指数（DTI）和脑部药物直接转运百分比（DTP）计算结果表明黄芩苷可经嗅觉通路入脑,存在鼻-脑通路。以反应溶剂、药脂比例为考察项,确定黄芩苷磷脂复合物的制备工艺为:黄芩苷:磷脂1:5（w/w）,室温下四氢呋喃中反应3小时,蒸发除去溶剂即得。利用DSC和X-射线衍射技术确证分析了黄芩苷磷脂复合物的形成以及药物和磷脂两者间可能存在的相互作用。采用高压均质法制备了黄芩苷脂质微球,以复合物在油中溶解状态、稳定性常数Ke、粒度分布、（?）-电位和包封率确定了黄芩苷脂质微球的最终处方和工艺为:按质量百分比,油相组成为:磷脂复合物以黄芩苷计为1%、中链油（MCT）为20%、外加豆磷脂1%、油酸0.06%,水相组成为:甘油2.5%、F-68 1%、EDTA 0.006%,制备初乳后,高压均质参数为700bar压力下循环7次,均质前调节pH值至5.0。大鼠体内药动学研究表明,黄芩苷鼻用脂质微球(2.4mg·kg-1)经鼻吸收后其血浆中生物利用度为55.2%,脑脊液中为227%,分别为溶液剂组（IN1,pH5.4）的5倍和3倍。由AUCcsF/AUCplasma计算结果可知,相比于溶液剂,脂质微球组的脑靶向指数有所降低。根据黄芩苷鼻用脂质微球的处方工艺以及安宫牛黄鼻用制剂的处方,制备安宫牛黄鼻用脑靶向脂质微球,测定了其粒度分布和稳定性常数Ke,并以黄芩苷计对包封率和载药量进行了测定。以在体蟾蜍上颚粘膜法评价了安宫牛黄鼻用溶液剂和安宫牛黄鼻用脂质微球的蟾蜍上颚纤毛毒性,与阴性对照相比,两制剂组均有比较明显的纤毛毒性。以生化指标法评价了处方中使用较多的吸收促进剂兼增溶剂——随机甲基化-β-环糊精的鼻粘膜毒性,结果显示,5%的RAMEB无明显黏膜毒性,10%和20%的黏膜毒性较大。
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 左乙拉西坦pH敏感型鼻用凝胶处方前研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 左乙拉西坦含量测定方法的建立 |
| 2.2 左乙拉西坦溶液化学稳定性的研究 |
| 2.3 左乙拉西坦油水分配系数的测定 |
| 2.4 离子强度对药物溶液化学稳定性的影响 |
| 3 本章小结 |
| 第二章 左乙拉西坦的体外透皮实验研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 左乙拉西坦HPLC含量测定方法的建立 |
| 2.2 促渗剂种类的筛选 |
| 2.3 促渗剂浓度的选择 |
| 3 本章小结 |
| 第三章 左乙拉西坦pH敏感型鼻用凝胶的处方筛选及其制备工艺的研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 生物黏附剂对处方黏度的影响 |
| 2.2 pH值对凝胶黏度的影响 |
| 2.3 体外成胶能力的考察 |
| 2.4 左乙拉西坦pH敏感型鼻用凝胶处方组成的确定 |
| 2.5 左乙拉西坦pH敏感型鼻用凝胶的制备 |
| 3 本章小结 |
| 第四章 左乙拉西坦pH敏感型鼻用凝胶的体外质量评价 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结 |
| 2.1 pH、黏度和外观的测定 |
| 2.2 左乙拉西坦的含量测定 |
| 2.3 尼泊金乙酯的含量测定 |
| 2.4 LEV pH敏感型鼻用凝胶体外释放度的测定 |
| 2.5 每喷主药含量的测定 |
| 3 本章小结 |
| 第五章 左乙拉西坦pH敏感型鼻用凝胶在大鼠体内药动学及生物利用度研究 |
| 1 仪器、试药与动物 |
| 1.1 仪器与试药 |
| 1.2 动物 |
| 2 方法及结果 |
| 2.1 左乙拉西坦体内分析方法的建立 |
| 2.2 左乙拉西坦在大鼠血浆中药动学的研究 |
| 3 本章小结 |
| 第六章 左乙拉西坦pH敏感型鼻用凝胶在大鼠体内脑靶向性研究 |
| 1 仪器、试药与动物 |
| 1.1 仪器与试药 |
| 1.2 动物 |
| 2 方法及结果 |
| 2.1 左乙拉西坦脑组织中分析方法的建立 |
| 2.2 左乙拉西坦在大鼠脑组织中药动学研究 |
| 3 本章小结 |
| 第七章 左乙拉西坦pH敏感型鼻用凝胶对鼻黏膜纤毛毒性研究 |
| 1 仪器、试药与动物 |
| 1.1 仪器与试药 |
| 1.2 动物 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 供试品样品配制 |
| 2.2 离体法评价鼻黏膜纤毛毒性 |
| 2.3 在体法评价鼻黏膜纤毛毒性 |
| 3 本章小结 |
| 全文结论 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 抗癫痫药物非癫痫治疗的临床应用及其剂型研究 |
| 参考文献 |
| 缩略语表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 帕金森疾病 |
| 1.1.1 帕金森疾病概述 |
| 1.1.2 发病机制及治疗方法 |
| 1.2 动物模型 |
| 1.2.1 毒素模型 |
| 1.2.2 基因模型 |
| 1.2.3 其他模型 |
| 1.3 鼻腔给药 |
| 1.3.1 鼻腔给药脑靶向研究现状 |
| 1.3.2 鼻腔给药药物递送途径与机制 |
| 1.3.3 影响鼻腔给药的因素 |
| 1.3.4 鼻内给药的前景 |
| 1.4 沙丁胺醇 |
| 1.4.1 沙丁胺醇概述及左右旋疗效差异 |
| 1.4.2 沙丁胺醇与帕金森疾病 |
| 1.5 研究意义与内容 |
| 1.5.1 研究意义 |
| 1.5.2 研究内容 |
| 第二章 左旋硫酸沙丁胺醇滴鼻剂溶液质量研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验仪器与材料 |
| 2.2.1 实验仪器 |
| 2.2.2 实验试剂 |
| 2.3 方法 |
| 2.3.1 有关物质检测方法开发 |
| 2.3.2 含量测定检测方法的研究与验证 |
| 2.3.3 制备三批样品并考察 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 有关物质检测 |
| 2.4.2 含量测定检测方法的研究与验证 |
| 2.4.3 三批样品考察结果 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 基于DESI-MS研究(R)-沙丁胺醇经鼻和静脉给药后在SD大鼠脑内空间分布 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验仪器与试剂 |
| 3.2.1 实验试剂 |
| 3.2.2 实验试剂 |
| 3.2.3 动物 |
| 3.3 方法 |
| 3.3.1 组织取样和制备 |
| 3.3.2 数据采集与处理 |
| 3.3.3 成像扫描 |
| 3.3.4 (R)-沙丁胺醇在大鼠脑内的空间分布 |
| 3.3.5 大鼠脑内(R)-沙丁胺醇子离子的空间分布图 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 成像步骤 |
| 3.4.2 沙丁胺醇在大鼠脑内的空间分布 |
| 3.4.3 大鼠脑内(R)-沙丁胺醇裂解分子的空间分布图 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 (R)-沙丁胺醇对鱼藤酮诱导的帕金森SD大鼠的行为学改善作用 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 实验仪器与试剂 |
| 4.2.1 实验试剂 |
| 4.2.2 实验试剂 |
| 4.2.3 动物 |
| 4.3 方法 |
| 4.3.1 实验动物分组 |
| 4.3.2 溶液配制 |
| 4.3.3 左旋沙丁胺醇给药剂量 |
| 4.3.4 模型建立 |
| 4.3.5 行为学药效评价 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 网格实验 |
| 4.4.2 悬挂实验 |
| 4.4.3 跨步实验 |
| 4.4.4 旷场实验 |
| 4.4.5 斜板实验 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 (R)-沙丁胺醇对鱼藤酮诱导的帕金森SD大鼠的病理学改善作用 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验仪器与试剂 |
| 5.2.1 实验试剂 |
| 5.2.2 实验试剂 |
| 5.3 方法 |
| 5.3.1 实验动物分组 |
| 5.3.2 取材 |
| 5.3.3 免疫组化主要配制及配制 |
| 5.3.4 实验操作 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 GFAP |
| 5.4.2 TH |
| 5.4.3 α-突触核蛋白 |
| 5.4.4 显着性分析 |
| 5.5 小结 |
| 第六章 左旋沙丁胺醇毒理实验 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验仪器与试剂 |
| 6.2.1 实验仪器 |
| 6.2.2 实验试剂 |
| 6.3 方法 |
| 6.3.1 CCK8法细胞毒性实验 |
| 6.3.2 蟾蜍粘膜毒性实验 |
| 6.3.3 鼻腔给药左旋沙丁胺醇对SD大鼠心率影响 |
| 6.4 结果与讨论 |
| 6.4.1 细胞毒理实验 |
| 6.4.2 左旋及右旋沙丁胺醇对蟾蜍上腭纤毛输送能力的影响 |
| 6.4.3 鼻腔给药左旋沙丁胺醇对SD大鼠心率影响 |
| 6.5 小结 |
| 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 鼻腔给药治疗脑部疾病的研究进展 |
| 综述二 常用芳香开窍药的研究进展 |
| 综述三 鼻腔制剂评价方法研究进展 |
| 第二部分 实验内容 |
| 前言 |
| 第一章 细胞培养方法的建立 |
| 第一节 原代人鼻黏膜上皮细胞培养方法的建立 |
| 第二节 血脑屏障MDCK、MDCK-MDR1细胞培养方法的建立 |
| 讨论 |
| 第二章 醒脑静主要有效成分的细胞毒性实验 |
| 第一节 醒脑静主要有效成分的人鼻黏膜上皮细胞毒性实验 |
| 第二节 醒脑静主要有效成分的MDCK、MDCK-MDR1细胞毒性实验 |
| 讨论 |
| 第三章 栀子苷单独及其与艾片、麝香酮配伍后的细胞跨膜转运实验研究 |
| 第一节 细胞单层模型的建立及完整性评价 |
| 第二节 栀子苷含量测定方法的建立 |
| 第三节 栀子苷、艾片和麝香酮的P-gp活性测定 |
| 第四节 栀子苷与艾片、麝香酮配伍后在HNEC细胞单层模型的转运研究 |
| 第五节 栀子苷与艾片、麝香酮配伍后在血脑屏障MDCK、MDCK-MDR1细胞单层模型的转运研究 |
| 讨论 |
| 第四章 艾片、麝香酮促进栀子苷跨细胞单层模型转运作用机理研究 |
| 第一节 艾片、麝香酮对细胞紧密连接蛋白的影响 |
| 第二节 艾片、麝香酮对细胞膜流动性和钠、钾、钙ATP酶活性的影响 |
| 第三节 艾片、麝香酮对细胞膜电位和细胞内钙离子的影响 |
| 第五章 艾片、麝香酮对人鼻黏膜上皮细胞的刺激性研究 |
| 讨论 |
| 全文总结 |
| (一) 课题已完成的工作 |
| (二) 创新点 |
| (三) 课题展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 SAMSA-PS 的制备及其理化性能表征 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 小结 |
| 第三章 SAMSA-PS 的纤毛毒性及其黏附性考察 |
| 3.1 SAMSA-PS 的体外生物黏膜黏附率考察 |
| 3.1.1 材料与方法 |
| 3.1.2 结果 |
| 3.1.3 讨论 |
| 3.2 SAMSA-PS 在体法考察纤毛毒性与黏膜黏附性 |
| 3.2.1 材料与方法 |
| 3.2.2 结果 |
| 3.2.3 讨论 |
| 3.2.4 小结 |
| 第四章 SAMSA-PS 的 PRO 载药微球(SAMSA-PS-PRO)的制备、表征以及纤毛毒性及其黏附性考察 |
| 4.1 SAMSA-PS-PRO 的制备及其结构表征 |
| 4.1.1 材料与方法 |
| 4.1.2 结果 |
| 4.1.3 讨论 |
| 4.2 SAMSA-PS-PRO 在体法考察纤毛毒性与黏膜黏附性 |
| 4.2.1 材料与方法 |
| 4.2.2 结果 |
| 4.2.3 讨论 |
| 4.2.4 小结 |
| 第五章 SAMSA-PS-PRO 的体外释药及动物体内药代学研究 |
| 5.1 SAMSA-PS-PRO 的体外释药 |
| 5.1.1 材料与方法 |
| 5.1.2 结果 |
| 5.1.3 讨论 |
| 5.2 SAMSA-PS-PRO 的体内药动学研究 |
| 5.2.1 材料与方法 |
| 5.2.2 结果 |
| 5.2.3 讨论 |
| 5.2.4 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 黏膜给药系统研究新进展 |
| 参考文献 |
| 硕士期间发表论文 |
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 富马酸比索洛尔鼻喷剂的处方前研究 |
| 1 试药与仪器 |
| 2 方法与结果 |
| 3 本章小结 |
| 第二章 富马酸比索洛尔鼻喷剂的处方与制备工艺及质量评价 |
| 1 试药与仪器 |
| 2 方法与结果 |
| 3 本章小结 |
| 第三章 富马酸比索洛尔鼻喷剂鼻黏膜纤毛毒性的评价 |
| 1 实验材料 |
| 2 方法与结果 |
| 3 本章小结 |
| 第四章 富马酸比索洛尔鼻喷剂在大鼠体内药动学及生物利用度研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 方法及结果 |
| 3 本章小结 |
| 全文结论 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略表 |
| 攻读学位期间发表文献及科研情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1、前言 |
| 1.1 鼻腔给药的研究进展 |
| 1.1.1 鼻腔给药的概况 |
| 1.1.2 鼻腔给药的影响因素 |
| 1.1.3 鼻腔给药的黏膜毒性 |
| 1.2 G-6607研究进展 |
| 1.2.1 G-6607概述 |
| 1.2.2 G-6607的主要药理作用 |
| 1.2.3 G-6607制剂研究进展 |
| 1.3 课题依据、意义和创新性 |
| 1.3.1 课题依据和意义 |
| 1.3.2 创新性 |
| 1.4 展望 |
| 2、G-6607鼻腔喷雾剂的处方前研究 |
| 2.1 仪器与材料 |
| 2.2 方法与结果 |
| 2.3 结论 |
| 3、G-6607鼻腔喷雾剂处方筛选及工艺研究 |
| 3.1 仪器 |
| 3.2 药品与试剂 |
| 3.3 处方筛选 |
| 3.3.1 增溶剂的选择 |
| 3.3.2 溶液的稳定性考察 |
| 3.3.3 防腐剂的选择 |
| 3.4 制备工艺研究 |
| 3.5 制剂规格的确定 |
| 3.6 每喷药液量的选择 |
| 3.7 处方与工艺的验证 |
| 3.8 结论 |
| 3.9 讨论 |
| 4、G-6607鼻腔喷雾剂的质量研究 |
| 4.1 仪器与试药 |
| 4.1.1 仪器 |
| 4.1.2 药品与试剂 |
| 4.2 质量研究方法与结果 |
| 4.2.1 含量测定方法的建立 |
| 4.2.2 建立有关物质检查方法 |
| 4.2.3 三批样品质量检测结果 |
| 4.3 结论 |
| 5、G-6607鼻腔喷雾剂稳定性研究 |
| 5.1 仪器与试药 |
| 5.1.1 仪器 |
| 5.1.2 药品与试剂 |
| 5.2 检测项目 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.4 结论 |
| 5.5 讨论 |
| 6、G-6607鼻腔喷雾剂的鼻黏膜毒性研究 |
| 6.1 仪器与材料 |
| 6.1.1 实验动物与仪器 |
| 6.1.2 试剂 |
| 6.2 纤毛毒性试验 |
| 6.2.1 实验方法 |
| 6.2.2 试验项目 |
| 6.2.3 试验结果 |
| 6.2.4 结论 |
| 6.3 黏膜刺激性试验 |
| 6.3.1 试验方案 |
| 6.3.2 试验方法 |
| 6.3.3 试验结果 |
| 6.3.4 结论 |
| 6.4 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在读期间公开发表的学术论文、专着及科研成果 |
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第一部分 血管活性肠肽鼻腔喷雾剂的处方前研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 VIP 鼻腔喷雾剂鼻粘膜纤毛毒性的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 VIP 鼻腔喷雾剂鼻粘膜吸收的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 VIP 鼻腔喷雾剂药效学的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第五部分 VIP 鼻腔喷雾剂的毒性考察 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 鼻腔给药的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 引言 |
| 第二章 HPLC测定羧甲基淀粉微球中L-DOPA含量方法的建立 |
| 2.1 仪器与试药 |
| 2.2 实验方法与结果 |
| 第三章 L-DOPA羧甲基淀粉微球制备工艺的研究 |
| 3.1 仪器与试剂 |
| 3.2 实验方法与结果 |
| 3.3 讨论 |
| 第四章 L-DOPA CMS-Na微球性质的初步考察 |
| 4.1 仪器与试剂 |
| 4.2 实验方法与结果 |
| 4.3 讨论 |
| 第五章 药效学实验研究 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.2 实验方法与结果 |
| 5.3 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 综述:微球制剂的研究概况 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 研究论文 长春西汀鼻用壳聚糖微球的研制 |
| 前言 |
| 第一部分 长春西汀鼻用壳聚糖微球的制备 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 长春西汀壳聚糖微球的形态考察与质量评价 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 长春西汀壳聚糖微球鼻腔给药粘附性和毒性的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 长春西汀壳聚糖微球的大鼠体内动力学研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 壳聚糖微球的研究进展 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一章 原药材的前处理及安功牛黄鼻用制剂处方工艺的确定 |
| 第一节 体外分析方法 |
| 1.黄芩苷 |
| 2.姜黄素 |
| 3.盐酸小檗碱 |
| 4.栀子苷 |
| 5.胆酸 |
| 6.胆红素 |
| 7.冰片 |
| 第二节 原药材和提取物的前处理 |
| 1.安宫牛黄鼻用制剂的处方 |
| 2.提取物的制备和前处理 |
| 2.1 栀子提取物的制备 |
| 2.2 水牛角浓缩粉及珍珠粉的水解 |
| 2.3 人工牛黄中胆酸的提取 |
| 2.4 黄芩苷溶解度测定 |
| 2.5 盐酸小檗碱溶解度测定 |
| 2.6 姜黄素的增溶 |
| 2.7 冰片及麝香酮水溶液的制备 |
| 3.安宫牛黄鼻用制剂处方及工艺的确定 |
| 4.讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第二章 安宫牛黄鼻用制剂中各成分鼻腔吸收的研究 |
| 1.仪器与材料 |
| 2.方法与结果 |
| 2.1 实验动物模型及实验装置 |
| 2.2 栀子苷的鼻腔吸收 |
| 2.3 盐酸小檗碱的鼻腔吸收 |
| 2.4 姜黄素的鼻腔吸收 |
| 2.5 黄芩苷的鼻腔吸收 |
| 3.讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 黄芩苷鼻用溶液剂的药物动力学和脑靶向性研究 |
| 第一节 微渗析取样技术探针回收率的测定 |
| 1.微渗析技术简介 |
| 2.微渗析系统组成 |
| 3.微渗析技术的特点 |
| 4.微渗析探针回收率的测定 |
| 4.1 灌注液的配制 |
| 4.2 体外回收率的测定 |
| 4.3 体内回收率的测定 |
| 5.讨论 |
| 第二节 黄芩苷体内分析方法的建立 |
| 1.质谱条件 |
| 2.色谱条件 |
| 2.1 方法专属性 |
| 2.2 标准曲线的绘制及检测限的确定 |
| 2.3 方法精密度和准确度 |
| 3.样品稳定性实验 |
| 4.讨论 |
| 第三节 体内药物动力学研究 |
| 1.实验方案 |
| 2.给药制剂的配制 |
| 3.动物实验 |
| 3.1 脑部探针的植入 |
| 3.2 血液中探针的植入 |
| 3.3 鼻腔给药方法及生物样品的采集 |
| 3.4 静脉给药方法及生物样品的采集 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 实验数据及药动学参数 |
| 4.2 平均血药浓度-时间曲线 |
| 4.3 生物利用度 |
| 5.讨论 |
| 第四节 脑靶向性评价 |
| 1.实验方法 |
| 1.1 方案 |
| 1.2 给药溶制剂的配制 |
| 1.3 动物实验 |
| 2.实验结果 |
| 2.1 实验数据及 CSF 中药动学参数 |
| 2.2 五组制剂的平均 CSF 药物浓度-时间曲线 |
| 2.3 脑脊液中黄芩苷生物利用度 |
| 2.4 脑靶向性评价 |
| 3.讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 黄芩苷鼻用脂质微球制备工艺及经鼻吸收研究 |
| 第一节 黄芩苷磷脂复合物的制备 |
| 1.方法与结果 |
| 1.1 黄芩苷磷脂复合物的制备工艺 |
| 1.2 黄芩苷复合率的测定 |
| 1.3 单因素影响实验 |
| 1.4 黄芩苷磷脂复合物溶解性能的测定 |
| 1.5 磷脂复合物的确证 |
| 2.讨论 |
| 第二节 黄芩苷脂质微球的制备与评价 |
| 1.方法与结果 |
| 1.1 基本处方及制备工艺 |
| 1.2 高压均质过程及原理 |
| 1.3 黄芩苷脂质微球理化性质 |
| 2.讨论 |
| 2.1 脂质微球的微观结构 |
| 2.2 处方因素考察 |
| 2.3 制备工艺考察 |
| 第三节 黄芩苷脂质微球的鼻腔吸收研究 |
| 1.实验方法 |
| 2.实验结果 |
| 2.1 脂质微球经鼻给药后血药浓度数据及药动学参数 |
| 2.2 脂质微球经鼻给药后脑脊液中药浓度数据及药动学参数 |
| 2.3 血浆及脑脊液中药时曲线 |
| 2.4 脂质微球与溶液剂(IN1) 的相关药动学参数比较及生物利用度的计算 |
| 3.讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 安宫牛黄鼻用脂质微球的制备工艺及鼻腔给药毒性研究 |
| 1.仪器与材料 |
| 2.方法与结果 |
| 2.1 安宫牛黄鼻用脂质微球的制备 |
| 2.2 鼻腔给药毒性的研究 |
| 3.讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 全文结论 |
| 致谢 |
