胡昌勤[1]（2020）在《β-内酰胺类抗生素聚合物杂质控制策略的形成与发展》文中进行了进一步梳理对聚合物杂质的分析是当前β-内酰胺类抗生素杂质谱控制的最薄弱环节。控制聚合物杂质源于人们对β-内酰胺类抗生素过敏反应的关注。伴随着β-内酰胺类抗生素过敏反应机制、聚合物结构和聚合机制等研究的深入,人们对β-内酰胺类抗生素聚合物的控制理念也逐渐成熟。采用专属的RP-HPLC方法,利用聚合物谱（polymer profile）评价生产工艺;同时,利用指针性聚合物控制聚合物的总量和工艺的稳定性,是控制β-内酰胺类抗生素聚合物的理想方案。利用强制聚合样品,通过二维色谱-MS联用技术,可以快速建立RP-HPLC聚合物谱分析方法,从技术上解决了聚合物谱控制的难题。但如何确定β-内酰胺类抗生素聚合物的质控限度问题仍需要进一步的思考。
李丹凤[2]（2020）在《盐酸左旋咪唑片中杂质的研究及其质量标准的提高》文中研究说明目的:采用超高效液相色谱-飞行时间质谱联用仪（UPLC-Q-TOF）,对盐酸左旋咪唑片中的杂质进行结构鉴定;利用ADMET Predictor 8.5软件对杂质进行毒理性质参数做全面预测,分析杂质可能存在的不良反应的风险;采用反相高效液相色谱仪（RP-HPLC）测定盐酸左旋咪唑片的杂质含量,充分了解杂质的分布及来源情况;利用手性柱HPLC检查法,考察样品中右旋体杂质的含量,并分析其来源;通过样品的稳定性研究,评价包装和贮存条件的合理性;通过原辅料相容性研究,评价处方的合理性;采用反相高效液相色谱仪（RP-HPLC）对盐酸左旋咪唑片进行含量测定和溶出度测定,以进一步提高药品质量标准。方法:（1）盐酸左旋咪唑片中杂质的结构及毒性分析:采用超高效液相色谱-飞行时间质谱联用仪（UPLC-Q-TOF）,在电喷雾离子源正离子模式下,采用C18色谱柱（2.1 mm×150 mm,2.7μm）,以50 mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（80:20）为流动相,流速为0.4 ml/min,柱温:40℃。利用一级全扫描质谱得到各有关物质的精确相对分子质量和元素信息,再根据二级全扫描质谱获得碎片离子信息,最终对未知的杂质进行结构鉴定;再利用ADMET Predictor 8.5根据杂质的结构特性进行毒理性质参数做全面预测。（2）盐酸左旋咪唑片中杂质含量的测定:采用反相高效液相色谱仪（RP-HPLC）,C18色谱柱（4.6 mm×250 mm,5μm）;流动相A为0.5%磷酸二氢铵溶液（用三乙胺调节p H值至6.5）,流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速1 ml/min;柱温:30℃;检测波长为215 nm。（3）盐酸左旋咪唑片中右旋体杂质的测定:利用手性色谱柱HPLC法,以50mmol/L磷酸二氢钾-乙腈（75:25）为流动相,等度洗脱,流速1 ml/min,检测波长214 nm,柱温为40℃。（4）反相高效液相色谱法测定盐酸左旋咪唑片的含量:采用C18色谱柱（4.6 mm×250 mm,5μm）,以0.5%磷酸氢二铵溶液（用三乙胺调p H至6.5）-乙腈（80:20）为流动相,流速为1 ml/min,检测波长为215 nm,柱温为30℃。（5）依据药物制剂稳定性试验指导原则进行影响因素试验,将样品进行影响因素试验、加速试验和长期留样试验。通过考察样品中杂质和含量的变化情况,评价装和贮存条件的合理性。（6）通过将原料与辅料按一定的比例混合后考察杂质的变化情况,考察处方工艺和辅料对杂质的影响。（7）盐酸左旋咪唑片溶出度的测定:以水900 ml作为溶出介质,转速为每分钟50转,经30分钟时取样进行HPLC测定。结果:（1）共检测出14个杂质,并推测出14个杂质的分子结构;毒性风险预测结果:14个杂质均无心脏毒性和急性毒性,可能有肝脏毒性的有杂质A、C、D、1、2、4、5、6,可能有致癌毒性的有杂质4、5、6,可能有染色体变异毒性的有杂质C、D、1,可能有生殖毒性的有杂质C、D、E、1、2、3、5、6、8、9,可能有致突变风险的有杂质C、1。最终的毒性风险评估得出,风险最大的是杂质A、C、2、5和6。（2）通过HPLC法测定,杂质A、B、C、D、E在0.5～10μg/ml浓度范围内线性关系良好（r>0.999）,各杂质与主峰均能得到有效的分离。杂质A、B、C、D、E平均加样回收率分别为99.2%、98.9%、98.4%、97.6%、97.9%。（3）通过手性色谱柱HPLC法测定,右旋体杂质在0.0946～4.7309μg/ml范围内线性关系良好（相关系数r=0.999 7）,平均回收率为102.2%,检出限为0.013μg/ml。（4）通过HPLC法对盐酸左旋咪唑进行含量测定,结果盐酸左旋咪唑在20～500μg/ml浓度范围内线性关系良好（相关系数r=0.999 6）,平均模拟回收率为99.5%,检出限为0.051μg/ml。（5）通过稳定性的影响因素试验发现,盐酸左旋咪唑片在强光照射下不稳定,对热比较敏感。（6）在盐酸左旋咪唑与二氧化硅的混合物中,杂质C明显增大,两者存在原辅料相容性问题。（7）建立了盐酸左旋咪唑片溶出度测定的HPLC法,24批次的样品溶出量均大于80%。结论:本文新建立了盐酸左旋咪唑片中杂质的含量、右旋体杂质的含量、盐酸左旋咪唑的含量和溶出度的测定方法,并初步鉴定了14个杂质的化学结构.通过预测发现,大部分杂质均有毒性风险。二氧化硅与原料存在相容性问题,建议企业尽量避免使用。最终拟定出更适合现代分析方法学要求的,更为科学的盐酸左旋咪唑片质量标准,为提高盐酸左旋咪唑片质量提供了有利的科学理论依据。
徐雨[3]（2020）在《基于二维色谱-质谱平台的头孢菌素类药物中杂质分析系统建立及机理研究》文中进行了进一步梳理头孢菌素类药物为一线用药,但存在严重的过敏反应和安全隐患,导致过敏反应的原因是其中的聚合物杂质等。本论文采用二维液相色谱-高分辨质谱等先进技术研究了头孢菌素类药物高风险杂质的识别与控制,保证公众用药安全有效。一、建立了头孢菌素类药物二维液相色谱-高分辨质谱杂质分析的技术平台将二维液相色谱-离子阱-飞行时间质谱技术应用于头孢菌素类药物的杂质谱研究,解决了一维液相色谱-质谱存在的流动相中难挥发性缓冲盐与质谱不兼容、所得到的结果与标准条件下各杂质的出峰顺序不一致的难题。一维分析柱（含难挥发性缓冲盐的流动相）上每个峰通过阀切换到二维分析柱（含挥发性的流动相）上,通过易挥发的流动相带到质谱中进行逐一分析。通过对该类药杂质高分辨多级质谱数据的系统分析,鉴定了头孢尼西钠、头孢匹胺、氟氧头孢钠和头孢米诺钠中系列未知杂质的结构,并阐明了共性的质谱软电离裂解机理。通过二维液相色谱在线除盐技术,所得到的结果与药典标准条件下各杂质的出峰顺序一致。二、构建了头孢菌素类药物中聚合物杂质分析的新模式头孢菌素类药物中聚合物杂质的分析,国内外目前常用且法定的分析方法是以Sephadex G-10为固定相的普通凝胶色谱法,其分离效果不佳,检测灵敏度低,并且聚合物杂质的结构未明确。本论文探索用高效凝胶色谱法（HPSEC）分析聚合物杂质,并将HPSEC中分离的聚合物杂质通过柱切换技术在无盐的二维系统(C18色谱柱)中进行再分离,在线二维液相色谱-离子阱-飞行时间质谱新技术分离鉴定了头孢尼西钠等7种头孢菌素药物中系列聚合物杂质的结构,提出了头孢菌素类药物聚合物杂质新的分析控制策略,为中国药典提高完善该类药物聚合物杂质的控制方法提供了技术支持。三、揭示了头孢菌素类药物在负离子模式下质谱裂解机理部分头孢菌素类药物有着较强的负离子响应,针对该类药负离子质谱检测理论不足的问题,本论文阐明了共性的负离子质谱软电离裂解机理,为同类结构杂质的鉴定提供了理论依据,补充完善了头孢菌素类药物的质谱裂解理论。通过对16种头孢菌素类抗生素在负离子模式下碎片离子断裂途径的研究,发现头孢菌素类药物的特征断裂主要为β-内酰胺环断裂及氢化噻嗪环发生断裂失去一分子H2S,并且当C-3位上侧链结构为烷烃或烯烃时,侧链不易断裂,而C-3位上侧链为醚或硫醚时,侧链易发生断裂并与C-5形成三元环或与C-2位上的羧基形成五元内酯环。四、阐明了头孢菌素类药物中杂质的形成机制及与工艺的相关性在头孢菌素类药物中杂质以及聚合物杂质结构鉴定的基础上,辅以强力破坏实验,揭示了杂质的产生机制。并通过工艺相关性分析,找出杂质在生产工艺中的产生原因,指导企业改进生产工艺,降低杂质的含量,提升药品质量和国际竞争力。通过上述研究,本论文解决了头孢菌素类药物杂质分析和控制的系列共性关键技术,为药品科学监管提供了技术支撑。
闵春艳[4]（2019）在《基于液相色谱-质谱联用技术的药品生产过程质量控制》文中研究说明目的:将液质联用技术应用于药品生产过程的质量控制。建立了注射用盐酸头孢吡肟UPLC-Q-TOF-MS/MS液质联用杂质分析方法、抗菌乳膏可疑非法添加活性成分的UPLC-QQQ-MS/MS（MRM）液质联用检测方法、掺伪小活络丸中药效成分和毒性成分的液质联用分析方法、以及菊花药材硫磺熏蒸标志物的UPLC-Q-TOF-MS/MS液质联用分析方法,分别实现了对这些药品的杂质分析、掺伪成分检查、毒性成分和药效成分的含量测定、以及硫磺熏蒸标志物的成分分析,为产品的工艺改进和质量控制提供技术支持,从而加强对药品生产过程中原辅料质控、清洁验证、加工炮制、生产控制等工艺环节的质量控制,实现药品生产的批间稳定性和质量可控性。方法:应用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术对注射用盐酸头孢吡肟进行杂质分析,获得杂质的保留时间、一级质谱信息,对USP42收载的已知杂质进行鉴定;对USP42未收载的杂质,且质谱响应较高的未知杂质,通过获取的二级质谱碎片离子信息进行质谱解析和结构推断。结合头孢吡肟对照品氧化降解、酸降解、碱降解、高温破坏试验,得到各种降解产物,对杂质的形成进行初步分析。建立UPLC-QQQ-MS/MS（MRM）内标法检测某抗菌乳膏在生产过程中引入的痕量倍他米松和地塞米松。采用UPLC-Q-TOF-MS/MS液质联用技术检测小活络丸中掺伪药材的特征化学组分,建立小活络丸中芍药苷的HPLC-PDA检查方法,并配套质谱确证方法;建立UPLC-QQQ-MS/MS（MRM）外标法考察小活络丸药材掺伪对药效成分和毒性成分的影响。采用UPLC-Q-TOF-MS/MS液质联用技术考察硫磺熏蒸工艺对菊花药效组分的影响。结果:注射用盐酸头孢吡肟供试品中检出杂质A、C、E三个已知杂质。同时,检出10个质谱响应信号较强的未知杂质。3个未知杂质为头孢吡肟同分异构体杂质,推断为头孢吡肟Δ3双键位置异构体和头孢吡肟（6-H,7-H）差向异构体,分子式为C19H24N6O5S2。3个未知杂质为头孢吡肟C2脱羧异构体,推导分子式为C18H24N6O3S2。1个未知杂质为文献命名为（2RS）-2[[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚）乙酰氨基]-甲基]-1,2,5,7-四氢-7-氧-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪的m/z 370.0641的化合物,推导分子式为C13H15N5O4S2。以上7个未知杂质均为头孢吡肟降解杂质。[M+H]+m/z428.0681的未知杂质推测为头孢吡肟3-CH2OCH3取代产物,分子式为C15H17N5O6S2,推测为头孢吡肟的工艺杂质。[M+H]+m/z894.1786的未知杂质推测为头孢吡肟的聚合物杂质,分子式为C23H57N8O10S9。另外,还发现1个辅料精氨酸的降解杂质。UPLC-QQQ-MS/MS（MRM）内标法检测某抗菌乳膏生产过程中引入的痕量倍他米松和地塞米松,它们的检出限均为5μg·kg-1,定量限均为12.5μg·kg-1,在1?41ng·m L-1浓度范围内线性关系良好,方法回收率为100%?108%。应用该方法检出该品牌四批样品中含有倍他米松84～1165μg·kg-1,而地塞米松含量极低,仅仅有2个批次被检出,但含量在定量限以下。在16批小活络丸中6批检出了不应存在的草酸钙簇晶,推测存在芍药掺伪的问题。采用UPLC-Q-TOF-MS/MS液质联用技术,在小活络丸中检出芍药苷、芍药内酯苷、4-表-芍药内酯苷、没食子酰芍药苷等白芍和赤芍特有的化学组分,初步表明小活络丸存在芍药属药材,且部分批次样品中掺伪药材为白芍,且6批掺伪小活络丸中芍药苷含量为39.57～642.77μg·g-1。利用UPLC-QQQ-MS/MS（MRM）外标法检测小活络丸中的毒性成分乌头碱、新乌头碱、次乌头碱,16批小活络丸乌头碱、新乌头碱、次乌头碱的总量范围为0.005～27.28μg·g-1;利用UPLC-QQQ-MS/MS（MRM）外标法检测小活络丸中的有效成分苯甲酰乌头碱、苯甲酰新乌头碱、苯甲酰次乌头碱,16批小活络丸的苯甲酰乌头碱、苯甲酰新乌头碱、苯甲酰次乌头碱的总量范围为45.57～318.47μg·g-1。各厂家小活络丸乌头类生物碱总量差异较大,存在同一产品质量不一致问题。硫磺熏蒸使菊花中的绿原酸、异绿原酸等化合物与亚硫酸发生亚硫酸酯化反应,新生成11种含硫衍生物。在这11种化合物的二级碎片中均出现m/z80或m/z81的硫磺熏蒸特征碎片,清晰地提示这些物质为含硫衍生物。结论:本文采用液质联用技术进行注射用盐酸头孢吡肟杂质分析,检测到8种未见文献报道的未知杂质,推导了分子式、结构式,初步分析其产生的原因和环节,提示其在生产过程中要注意辅料精氨酸的质量控制,其生产工艺应控制精氨酸的氧化降解;对其产生异构体杂质的生产工艺环节进行研究和控制,对容易形成聚合物杂质的物料和工艺进行改进,对其原料药的工艺杂质需进行严格的质量控制,如有必要应在现行质量标准中指明工艺杂质。本文建立的UPLC-QQQ-MS/MS（MRM）内标法可专属灵敏的检测抗菌乳膏生产过程中引入的痕量倍他米松和地塞米松,为企业清洗验证环节的活性物质残留物检查提供技术支持,同时也为抗菌乳膏类制剂的质量监管提供技术参考。本文建立HPLC-PDA方法检查小活络丸生产投料中引入的非处方成分芍药苷及配套的质谱确证方法,可用于检查小活络丸生产过程中的芍药属药材掺伪投料;建立UPLC-QQQ-MS/MS外标法检测小活络丸中6种乌头类生物碱,为小活络丸产品的安全性和生产工艺的质量可控性提供有效的质控方法。本文建立的UPLC-Q-TOF-MS/MS液质联用指纹图谱分析方法可用于硫磺熏蒸菊花的检查,用于含菊花中药制剂生产的源头质量控制。
邹谨霜[5]（2019）在《头孢曲松钠杂质分析方法及致敏性研究》文中进行了进一步梳理头孢曲松钠（ceftriaxone sodium）属于β-内酰胺类抗生素,具有抗菌作用强、抗菌谱广、半衰期长、疗效显着、不易耐药等特点,是临床上使用最为广泛的抗生素之一。根据不良反应监测报告,头孢曲松钠的严重不良反应特别是过敏反应报告数在抗生素类药物中居于首位。有临床反映,该品种国内产品质量低于进口产品,因此,对头孢曲松钠的质量研究,尤其是杂质及致敏性的研究尤为重要,建立更专属的方法,建立体外过敏反应模型,在此基础上寻找产生差异的物质基础和生物反应的相关性,比较不同企业产品的质量差异,是本研究的主要目的。目前各国药典均未对所有已知杂质及高分子聚合物杂质进行有效控制;杂质的致敏性及杂质与头孢曲松钠过敏反应的关系尚未明确,国内仿制药与原研药之间致敏性的差异研究较少,因此,本课题在以往杂质谱研究的基础上,采用高效液相、液质联用、凝胶色谱等多种分析手段及致敏性预测方法,研究杂质的分析方法、致敏性及国内外产品间致敏性的差异,为头孢曲松钠质量控制、过敏反应及质量评价研究提供理论依据及参考,为头孢类抗生素的聚合物杂质研究提供思路,主要研究内容有以下三个方面:1.头孢曲松钠小分子杂质分析方法研究研究并建立了头孢曲松钠小分子杂质分析方法,通过选择适当的离子对试剂,建立梯度洗脱程序,实现对头孢曲松钠已知杂质的有效控制;试验结果表明,在本试验梯度条件下可检出头孢曲松及7个已知杂质,头孢曲松与各已知杂质间的分离度均可达到1.5,检测限为8.8×10-3 ng,各破坏条件下产生的杂质均不影响主峰的检出,样品中检出的杂质数较药典方法多。本试验所建立的分析方法改善了药典方法在分离度、杂质控制上的不足,具有分离度好、灵敏度高、专属性强、耐用性好、杂质检出多的优点,更适用于头孢曲松钠中小分子杂质的控制。2.头孢曲松钠聚合物杂质分析方法研究研究并建立了凝胶色谱、质谱及二维液相-质谱联用系统,利用柱切换逐一分析凝胶色谱系统主峰前的“聚合物杂质峰”,确定“聚合物杂质峰”为混合物,找寻其中与聚合物杂质量相关的指针性杂质,确定其出峰位置,并建立了普适性更佳的聚合物杂质反相高效液相色谱分析方法。本试验建立的方法较药典方法检出的聚合物杂质量高,具有操作简便、特异性更强、专属性更好、分离度更好、分离效能更高的优点,更能准确有效地控制头孢曲松钠中的聚合物杂质。3.头孢曲松钠杂质致敏性研究研究并运用直接肽链反应（DPRA）试验预测头孢曲松钠已知杂质的致敏性;试验结果表明,头孢曲松钠已知杂质AE-活性酯、2-巯基苯并噻唑（单M）、7-氨基头孢三嗪（7-ACT）、7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、反式头孢曲松均具有较强的致敏性,且杂质的致敏性明显高于该药物本身,说明头孢曲松钠导致过敏反应的原因可能与这些致敏性杂质有关,应对这些杂质制定合理的限度严格控制。通过小鼠腘窝淋巴结试验对不同企业间的产品进行致敏性预测并结合DPRA试验结果分析;试验结果表明,头孢曲松钠具有潜在致敏性,国内外生产企业产品间致敏性无显着差异。
王双双,宋凡,杭太俊,宋敏[6]（2018）在《注射用头孢他啶有关物质的色谱-质谱结构鉴定》文中研究指明目的:采用色谱-质谱联用技术鉴定注射用头孢他啶的有关物质,为其质量研究和控制提供参考依据。方法:采用Thermo Syncronis C18（250 mm×4.6 mm,5μm）色谱柱,以乙腈-0.1%乙酸铵缓冲液为流动相梯度洗脱,对注射用头孢他啶有关物质进行分离;采用电喷雾正离子化-飞行时间质谱法（ESI-TOF/MS）测定各有关物质的准确质量和元素组成,三重四极质谱（ESI-MS/MS）测定子离子特征,质谱解析鉴定有关物质的结构。结果:在所建立的条件下,头孢他啶及其有关物质分离良好,检测并鉴定出9个主要有关物质,其中4个为欧洲药典规定杂质,5个为新鉴定的未知杂质。结论:色谱-质谱联用技术能有效地分离鉴定头孢他啶中的有关物质,为其稳定性研究和质量控制提供技术支持。
刘拴娣,赵媛媛[7]（2015）在《高效液相色谱法在抗生素药品有关物质分析中的应用》文中研究表明抗生素是临床使用最广泛的药品,其质量优劣直接关系着临床使用的安全性和有效性,其有关物质的质量控制与临床不良反应密切相关。高效液相色谱（HPLC）法为抗生素杂质检查最常用的方法,具有简便、快捷、准确等优势。该文总结了HPLC法在抗生素药品含量测定及有关物质检查中的应用。
陈莉,钱啸,朱乃军[8]（2015）在《拉曼光谱法快速测定注射用头孢他啶溶液的含量》文中研究说明目的:建立拉曼光谱法测定注射用头孢他啶溶液含量的方法。方法:采用主成分回归法（PCR）及偏最小二乘法（PLS）结合光谱预处理方法建立定量分析模型。结果:PCR法和PLS法结合一阶导数光谱建立的定量模型较为理想,相关系数（Corr.Coeff.）分别为0.9994和0.9995,交叉验证均方差（RMSECV）分别为2.33和2.13。结论:拉曼光谱结合多元回归分析（PCR和PLS）可用于注射用头孢他啶溶液的含量测定。
肖燕,龚浩,易秋艳,何宇新,李锐[9]（2015）在《注射用头孢他啶中吡啶的检测方法研究》文中指出目的对注射用头孢他啶中吡啶的检测方法进行研究,为提高该药质量标准、临床配制使用、合理包装贮存及说明书修订等提供参考。方法采用高效液相色谱（HPLC）法,外标以吡啶含量为指标,进行检测方法的线性关系试验、精密度试验及稳定性试验;对样品进行1个月加速试验、影响因素试验,比较该条件下产品质量;对按产品使用说明书中的配制方法配制样品溶液进行稳定性试验,比较头孢他啶中吡啶在不同配制溶液中的含量变化。结果吡啶线性回归方程为Y=168 580X-2 451,R2=0.999 8,在0.055 20.661 9μg内与峰面积线性关系良好;精密度试验吡啶色谱峰面积相对标准偏差（RSD）为0.29%;稳定性试验下,新旧吡啶对照溶液吡啶峰面积RSD为0.40%;影响因素试验,加速1个月试验注射用头孢他啶中吡啶含量均未超出含量限度（0.4%）;3种头孢他啶静脉注射溶液随时间的增加吡啶含量均有增加,避光下含量增加幅度略低于不避光,以生理盐水组增加幅度最小。结论通过试验建立了吡啶的HPLC标准工作曲线进行定量检测,其方法可靠,影响因素及加速试验可为该制剂包装贮存提供参考,3种稀释剂配置的注射液稳定性试验可为提高该药质量标准、临床合理配用、说明书的合理科学制定等提供参考。
刘映倩,吴群,罗立骏,唐倩[10]（2015）在《高效液相色谱法测定注射用头孢他啶聚合物》文中研究表明目的建立高效液相色谱法测定注射用头孢他啶聚合物的含量。方法采用高效液相色谱法,色谱柱为TSK-GEL G2000SWXL凝胶色谱柱,流动相为磷酸盐缓冲液（pH7.0）0.005 mol·L-1磷酸氢二钠溶液-0.005 mol·L-1磷酸二氢钠溶液（61∶39）,流速:0.8mL·min-1,检测波长231 nm,柱温30℃,进样量20μL。结果头孢他啶对照品检测线性范围为0.5125.64μg·m L-1（r=0.999）,注射用头孢他啶聚合物检测线性范围为0.203.92 mg·m L-1（r=0.99）,聚合物定量限为0.71μg。结论该方法快速,分离度好,可用于注射用头孢他啶聚合物的检测。
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
| 1 对β-内酰胺类抗生素聚合物认知的沿革 |
| 1.1 青霉素过敏反应与青霉噻唑蛋白类杂质 |
| 1.2 青霉素聚合物 |
| 1.3 头孢菌素聚合物 |
| 1.4 碳青霉烯类抗生素聚合物 |
| 2 β-内酰胺类抗生素聚合物控制策略的形成与发展 |
| 3 β-内酰胺类抗生素聚合物分析方法的发展历程 |
| 3.1 对青霉噻唑蛋白等残留蛋白的分析 |
| 3.2 凝胶色谱法分析β-内酰胺类抗生素聚合物 |
| 3.3 高效液相色谱法分析β-内酰胺类抗生素聚合物 |
| 4 需要进一步思考的问题 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 UPLC-Q-TOF法对盐酸左旋咪唑片中杂质结构的推测 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法 |
| 2.1 色谱-质谱条件 |
| 2.2 溶液的配制 |
| 3 结果 |
| 3.1 盐酸左旋咪唑片各杂质的结构分析鉴定 |
| 3.1.1 杂质1的结构鉴定依据 |
| 3.1.2 杂质2的结构鉴定依据 |
| 3.1.3 杂质3的结构鉴定依据 |
| 3.1.4 杂质4的结构鉴定依据 |
| 3.1.5 杂质5、杂质6的结构鉴定依据 |
| 3.1.6 杂质7的结构鉴定依据 |
| 3.1.7 杂质8的结构鉴定依据 |
| 3.1.8 杂质9的结构鉴定依据 |
| 3.2 杂质毒性风险预测 |
| 3.2.1 毒性参数与界限值 |
| 3.2.2 毒性预测结果 |
| 4 结论 |
| 第二章 HPLC法对盐酸左旋咪唑片杂质含量测定的方法研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 溶液的配制 |
| 2.2.1 对照品溶液 |
| 2.2.2 供试品溶液 |
| 2.2.3 对照液 |
| 2.2.4 空白辅料溶液 |
| 2.3 方法学验证 |
| 2.3.1 波长的选择 |
| 2.3.2 溶剂的选择 |
| 2.3.3 系统适用性考察 |
| 2.3.4 线性关系考察 |
| 2.3.5 检测限与定量限的测定 |
| 2.3.6 精密度试验 |
| 2.3.7 重复性试验 |
| 2.3.8 破坏性试验 |
| 2.3.9 溶液稳定性试验 |
| 2.3.10 加样回收率试验 |
| 2.3.11 耐用性的考察 |
| 2.4 新方法的建立 |
| 2.5 样品的测定 |
| 3 结论 |
| 第三章 HPLC法测定盐酸左旋咪唑片中右旋体杂质的含量 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 溶液配制 |
| 2.2.1 对照品溶液 |
| 2.2.2 供试品溶液 |
| 2.3 方法学验证 |
| 2.3.1 波长的选择 |
| 2.3.2 色谱柱的选择 |
| 2.3.3 线性关系的考察 |
| 2.3.4 检出限与定量限 |
| 2.3.5 进样精密度考察 |
| 2.3.6 重复性试验 |
| 2.3.7 破坏性试验 |
| 2.3.8 溶液稳定性考察 |
| 2.3.9 加样回收率试验 |
| 2.4 右旋体杂质含量测定方法的建立 |
| 2.5 样品的测定 |
| 3 结论 |
| 第四章 HPLC法对盐酸左旋咪唑片含量测定的方法研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 溶液的配制 |
| 2.2.1 对照品溶液 |
| 2.2.2 供试品溶液 |
| 2.3 方法学验证 |
| 2.3.1 波长的选择 |
| 2.3.2 线性关系考察 |
| 2.3.3 检测限与定量限 |
| 2.3.4 精密度试验 |
| 2.3.5 重复性试验 |
| 2.3.6 专属性试验 |
| 2.3.7 溶液稳定性试验 |
| 2.3.8 模拟回收率试验 |
| 2.4 盐酸左旋咪唑片含量测定方法的建立 |
| 2.5 样品的测定 |
| 2.6 含量测定的T检验分析 |
| 3 结论 |
| 第五章 盐酸左旋咪唑片稳定性研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 实验条件 |
| 2.2 色谱条件 |
| 2.3 溶液的配制 |
| 2.3.1 对照品溶液 |
| 2.3.2 供试品溶液 |
| 2.3.3 对照液 |
| 2.4 样品测定 |
| 2.4.1 影响因素试验 |
| 2.4.2 加速试验 |
| 2.4.3 长期试验 |
| 2.5 小结 |
| 3 结论 |
| 第六章 盐酸左旋咪唑片原辅料相容性试验 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 稳定性试验考察方法 |
| 2.3 溶液的配制 |
| 2.3.1 对照品溶液 |
| 2.3.2 供试品溶液 |
| 2.3.3 对照液 |
| 2.4 样品测定 |
| 3 小结 |
| 第七章 HPLC法对盐酸左旋咪唑片溶出度的测定 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 溶液配制 |
| 2.2.1 对照品溶液 |
| 2.2.2 供试品溶液 |
| 2.2.3 空白辅料溶液 |
| 2.3 溶出介质配制 |
| 3 方法与结果 |
| 3.1 专属性试验 |
| 3.2 溶出介质的选择 |
| 3.3 溶出装置的选择 |
| 3.3.1 篮法装置下不同转速的考察 |
| 3.3.2 浆法装置下不同转速的考察 |
| 3.3.3 转速的选择 |
| 3.4 溶出度方法的建立 |
| 3.5 样品的测定 |
| 4 小结 |
| 第八章 总结与展望 |
| 1 全文结论 |
| 2 论文的特色与创新之处 |
| 3 展望 |
| 参考文献 |
| 综述 β-内酰胺等六类药物杂质结构鉴定的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 头孢菌素类药物研究现状 |
| 1.1.1 头孢菌素类药物概述 |
| 1.1.2 化学结构特点 |
| 1.2 头孢菌素类药物杂质谱研究 |
| 1.2.1 头孢菌素类药物中杂质概述 |
| 1.2.2 头孢菌素类药物中杂质谱研究现状 |
| 1.2.3 头孢菌素类药物中聚合物杂质概述 |
| 1.2.4 头孢菌素类中聚合物杂质研究现状 |
| 1.3 现代分析技术在头孢菌素类药物分析中的进展 |
| 1.3.1 液相色谱-质谱联用技术(LC-MS) |
| 1.3.2 二维柱切换液相色谱-质谱联用技术(2DLC-MS) |
| 1.3.3 凝胶色谱技术(GFC) |
| 1.3.4 二维凝胶色谱-质谱技术(2D GFC× LC MS) |
| 1.4 本论文的研究目标和研究内容 |
| 第二章 头孢菌素类药物二维液相色谱-高分辨质谱(2D LC-IT-TOF MS)杂质分析技术平台的建立 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 用2D-LC-IT-TOF MS技术研究头孢尼西钠杂质谱 |
| 2.2.1 仪器与试药 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.2.3 结果与讨论 |
| 2.2.4 杂质结构解析 |
| 2.2.5 小结 |
| 2.3 用2D LC-IT-TOF MS技术研究头孢匹胺杂质谱 |
| 2.3.1 仪器与试药 |
| 2.3.2 实验方法 |
| 2.3.3 结果与讨论 |
| 2.3.4 杂质结构解析 |
| 2.3.5 小结 |
| 2.4 用LC-IT-TOF MS技术研究氟氧头孢钠杂质谱 |
| 2.4.1 仪器与试药 |
| 2.4.2 实验方法 |
| 2.4.3 结果与讨论 |
| 2.4.4 杂质结构解析 |
| 2.4.5 小结 |
| 2.5 用LC-IT-TOF MS技术研究头孢米诺钠杂质谱 |
| 2.5.1 仪器与试药 |
| 2.5.2 实验方法 |
| 2.5.3 结果与讨论 |
| 2.5.4 杂质结构解析 |
| 2.5.5 小结 |
| 第三章 头孢菌素类药物中聚合物杂质分析新模式的构建 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 用二维普通凝胶色谱-液相色谱-离子阱-飞行时间质谱分离鉴定头孢菌素类药物中聚合物杂质的结构 |
| 3.2.1 仪器与试药 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.2.3 结果与讨论 |
| 3.2.4 杂质结构解析 |
| 3.2.5 小结 |
| 3.3 用二维高效凝胶色谱-液相色谱-离子阱-飞行时间质谱分离鉴定头孢地嗪钠、头孢甲肟和头孢尼西钠原料药中聚合物杂质的结构 |
| 3.3.1 仪器与试药 |
| 3.3.2 实验方法 |
| 3.3.3 结果与讨论 |
| 3.3.4 杂质结构解析 |
| 3.3.5 小结 |
| 3.4 用二维高效凝胶色谱-液相色谱-离子阱-飞行时间质谱分离鉴定注射用头孢他啶、头孢唑林钠、头孢哌酮钠和头孢孟多酯钠中聚合物杂质的结构 |
| 3.4.1 仪器与试药 |
| 3.4.2 实验方法 |
| 3.4.3 结果与讨论 |
| 3.4.4 杂质结构解析 |
| 3.4.5 小结 |
| 第四章 头孢菌素类药物及其杂质的质谱裂解机理探讨 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 头孢菌素类药物在负离子模式下的裂解机理 |
| 4.2.1 仪器与试药 |
| 4.2.2 实验方法 |
| 4.2.3 结果与讨论 |
| 4.2.4 头孢菌素类药物结构解析 |
| 4.2.5 头孢菌素在负离子下的质谱裂解规律探讨 |
| 4.3 头孢菌素类药物中杂质的质谱裂解机理 |
| 4.4 头孢菌素类药物中聚合物杂质的质谱裂解机理 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 头孢菌素类药物中杂质和聚合物杂质的形成机制及工艺相关性研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 头孢菌素类药物中杂质的形成机制工艺相关性研究 |
| 5.2.1 头孢菌素类药物的生产工艺 |
| 5.2.2 头孢菌素类药物中杂质的产生机制及工艺相关性 |
| 5.3 头孢菌素类药物中聚合物杂质的形成机制及工艺相关性研究 |
| 5.3.1 头孢菌素类药物中聚合物杂质的产生机制 |
| 5.3.2 头孢菌素类药物中聚合物杂质的工艺相关性 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 1 作者简历 |
| 2 攻读博士学位期间发表的学术论文 |
| 3 获奖情况及获得的荣誉 |
| 4 参与的科研项目及获奖情况 |
| 学位论文数据集 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 第一章 利用UPLC-Q-TOF-MS/MS液质联用技术研究注射用盐酸头孢吡肟的杂质 |
| 引言 |
| 1.已知杂质鉴定 |
| 2.未知杂质定性分析 |
| 3.强制降解实验与未知杂质来源分析 |
| 4 小结 |
| 第二章 UPLC-MS/MS内标法测定抗菌乳膏生产过程中引入的痕量倍他米松和地塞米松 |
| 引言 |
| 1 材料与仪器 |
| 2 实验 |
| 3.结果与讨论 |
| 4 小结 |
| 第三章 基于HPLC和HPLC-MS技术的小活络丸生产原料掺伪检查和产品质量评价 |
| 引言 |
| 1 小活络丸中草酸钙簇晶的显微特征与来源分析 |
| 2 基于药材组分分布的芍药属药材掺伪质谱确证方法 |
| 3 掺伪芍药属药材代表性组分芍药苷的含量测定方法 |
| 4 掺伪小活络丸中的芍药苷含量测定方法专属性的保证 |
| 5 主要药效组分乌头碱类成分的含量测定方法 |
| 6 掺伪松香的LC-MS/MS质谱确证 |
| 7 掺伪松香中松香酸HPLC分析 |
| 8 小结 |
| 第四章 利用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术研究硫磺熏蒸工艺对菊花药效组分的影响 |
| 引言 |
| 1 材料与仪器 |
| 2 结果与讨论 |
| 3 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 液质联用技术在药品质量控制中的应用 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间公开发表的论文 |
| 英文缩略词 |
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 头孢曲松钠小分子杂质分析方法研究 |
| 1 头孢曲松钠杂质来源、结构及现行标准分析方法 |
| 2 头孢曲松钠小分子杂质分析方法的研究 |
| 2.1 分析方法及条件 |
| 2.2 方法学验证 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 梯度洗脱方法建立 |
| 3.2 系统适用性方法确定 |
| 3.3 结果分析及比较 |
| 4 小结 |
| 第二章 头孢曲松钠聚合物杂质分析方法研究 |
| 1 头孢曲松钠聚合物杂质研究现状 |
| 2 基于分子排阻色谱的方法研究及优化 |
| 2.1 分析方法及条件 |
| 2.2 TSK法与药典G-10 凝胶色谱法比较 |
| 3 基于液质联用技术的分析方法研究 |
| 3.1 分析方法及条件 |
| 3.2 结果及讨论 |
| 4 聚合物指针性杂质研究 |
| 4.1 二维液相-质谱分析方法及条件 |
| 4.2 聚合物指针性杂质的确定及结构推测 |
| 5 基于高效液相色谱的聚合物分析方法建立 |
| 5.1 分析方法及条件 |
| 5.2 方法学验证 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 6 小结 |
| 第三章 头孢曲松钠杂质致敏性研究 |
| 1 头孢曲松钠过敏反应研究现状 |
| 2 DPRA研究头孢曲松钠杂质致敏性 |
| 2.1 DPRA方法的建立 |
| 2.2 杂质致敏性结果及分析 |
| 3 国内外产品致敏性差异研究 |
| 3.1 小鼠腘窝淋巴结试验方法的建立 |
| 3.2 产品致敏性差异结果及分析 |
| 4 小结 |
| 结语与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 头孢菌素聚合物杂质研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表论文 |
| 材料与方法 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 实验条件 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2质谱条件 |
| 2.3供试品溶液 |
| 2.4强制降解溶液 |
| 结果 |
| 1有关物质检查 |
| 2有关物质的结构推定与质谱解析 |
| 2.1头孢他啶 |
| 2.2 有关物质1 |
| 2.3 有关物质2与4 |
| 2.4 有关物质3 |
| 2.5 有关物质5 |
| 2.6 有关物质6 |
| 2.7 有关物质7 |
| 2.8 有关物质8 |
| 2.9 有关物质9 |
| 讨论 |
| 1β - 内酰胺类 |
| 2大环内酯类 |
| 3氨基苷类 |
| 4其他 |
| 5结语 |
| 1仪器和试剂 |
| 1.1仪器 |
| 1.2试剂 |
| 2方法和结果 |
| 2.1标准溶液及供试品溶液配制 |
| 2.2光谱采集及数据分析 |
| 2.3多元回归分析 |
| 2.4精密度实验 |
| 2.5稳定性实验 |
| 3讨论 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 溶液配制 |
| 1.2.2 色谱条件与系统适用性试验 |
| 1.2.2. 1 色谱条件 |
| 1.2.2. 2 系统适用性试验 |
| 1.2.3 吡啶含量测定的HPLC法验证[10, 14] |
| 1.2.3. 1 线性关系考察 |
| 1.2.3. 2 精密度试验 |
| 1.2.3. 3 对照溶液稳定性试验 |
| 1.2.4 样品影响因素试验[12-14] |
| 1.2.5 样品加速1个月试验[14] |
| 1.2.6 临床使用注射用头孢他啶在3种静脉注射溶剂中的稳定性试验[11-14] |
| 2 结果 |
| 2.1 吡啶含量测定的HPLC法验证结果 |
| 2.1.1 线性关系考察结果 |
| 2.1.2 精密度试验 |
| 2.1.3 稳定性试验 |
| 2.2 样品影响因素试验结果 |
| 2.3 样品加速1个月试验结果 |
| 2.4 临床使用注射用头孢他啶在3种静脉注射溶剂中的稳定性试验结果 |
| 3 讨论 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件的选择 |
| 2.1.1 色谱柱 |
| 2.1.2 流动相的选择 |
| 2.1.3 检测波长的选择 |
| 2.2 对照品溶液的制备 |
| 2.3 供试品溶液的制备 |
| 2.4 专属性实验 |
| 2.5 线性关系考察 |
| 2.6 精密度实验 |
| 2.7 稳定性实验 |
| 2.8 定量限 |
| 2.9 方法比较 |
| 3 讨论 |
