拉萨市2248例乙肝病毒血清学标志物分析

一、拉萨地区2248例乙型肝炎病毒血清学标志分析（论文文献综述）

刘贺^[1]（2020）在《青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究》文中研究说明目的:分析乙型肝炎病毒（HBV）CD重组体的遗传变异情况;探寻藏族人群HBV感染者血清中表面抗原（HBsAg）和抗表面抗原抗体（HBsAb）双阳性发生率及原因;分析HBV/CD重组体的时空动态传播过程和进化遗传学特征（包括基因序列起源、核苷酸替换率和居群动力学等）。方法:利用多阶段随机抽样的方法,在西藏自治区和青海省海南州进行社区藏族人群血清样本采集,西藏七个地市中共收集HBsAg阳性血清样本852例,青海省收集HBsAg 阳性血清样本411例。按照采样地区藏族人群人口分布情况,选取具有代表性的血清样本进行DNA提取,分别对HBV全长和BCP区采用巢式PCR方法进行扩增、测序和拼接,以获得HBV全序列。对获得的全序列进行重组分析,对不同重组型的基线情况、遗传变异、血清型进行比较;对重组体内不同基因型片段进行系统发育分析。以青藏高原藏族人群HBsAg和HBsAb双阳性血清样本做为观察组,并以1:4配比选择年龄、性别、病毒DNA水平和HBeAg状态同质的HBsAg 阳性/HBsAb阴性血清样本作为对照组,对两组间基因序列S区、PreS区氨基酸突变率、缺失和全基因组核苷酸突变位点分布情况进行比较。使用自NCBI中检索、收集的HBV C2亚基因型、D基因型和CD重组体全长序列,合并本研究中获得的185株全长序列,构建数据库。使用BEAST软件包对CD重组体中的D基因型片段和D1-5亚基因型;CD重组体中的C基因型片段和C2亚基因型分别进行系统发生生物地理学分析。同时,对CD1和CD2全长序列单独进行溯祖分析,并使用贝叶斯skyline重建方法推断种群数量的历史变化。结果:共获得185条HBV全长序列,其基因分型主要为CD重组基因型（181/185,97.84%）,包括:132株CD1型,其nt10-799为D基因型,其余部分为C基因型;49株CD2型,其nt10-1499为D基因型,其余部分为C基因型;除CD重组型,还获得了 4株C2亚基因型序列。185株测序样本中,HBeAg阳性组的病毒DNA水平高于HBeAg阴性组（P=0.001）;HBeAg阴性组年龄高于HBeAg阳性组（P=0.006）。CD1和CD2的C基因型区域均与C2亚基因型最为接近;CD重组体的D基因型段（nt10-799）与D4亚基因型最为接近,而CD2型nt800-1499序列在系统发育树中与D1-D3更为接近。CD2型重组体主要分布于与印度接壤的山南地区和日喀则市（P=0）。CD重组体在S区氨基酸aa76、aa120和aa129与D基因型存在差异。HBV/CD重组体的主要血清学型为ayw2型（175/181,96.7%）。与CD1型相比,CD2型存在较多的S207N突变。HBV/CD重组体的T1762/A1764双突变发生率低于C基因型,与D基因型接近。HBV/CD病毒株的 G1896A（11.1%vs 25.6%）和A2189C（11.1%vs 50.0%）突变频率低于 C2基因型,G1613A（8.9%vs 10.3%）突变水平与C2基因型相近。青藏高原1263份HBsAg阳性样本的双阳性率为2.14%（27/1263）。在S蛋白全长、N端,MHR（aa100-169）,“a”决定簇（aa124-147）,茎环结构第一环（aa124-137）,第二环（aa139-147）和C端的氨基酸突变率,双阳性组均显着高于对照组;双阳性组中PreS区缺失显着高于对照组（以上结果中,均为P<0.001）。PreSI和PreS2氨基酸突变率在两组间无显着性差异（P=0.19;P=0.89）。PreC/C区C2002T、A2159G、A2189C、C2198A在两组间的分布均存在显着差异。双阳性组和对照组的核苷酸点突变比较,PreS/S区C3189A和T825C、P区C930A在两组间分布存在显着性差异。其中,PreS区C129T（S155L）仅存在于对照组;PreS区C3189A（D103E）和S区T825C（V224A）突变仅存在于双阳性组。HBVD基因型和CD重组体中的D型区域（nt10-799）可溯祖至271年前（95%HPD 138-477）的亚洲南部,其平均进化速率约为1.26×104（95%HPD 5.92×10-5-1.93×10-4）/位点/年。D4亚基因型是CD1和CD2中最为接近的分支,于1850年左右（95%HPD 1743-1934）进入青藏高原;1911年左右（95%HPD 1845-1971）分化为CD1和CD2内相应片段。CD1型较CD2型出现更早,表明先形成D基因型区段为nt10-799的CD1,后续形成D基因型区段为10-1499的CD2。HBV/CD1和HBV/CD2重组体分别形成三个独立的进化群。HBV/CD1重组体自1980年代开始至2000年,其种群大小保持稳定;HBV/CD2重组体自1997年首次报道以来,其种群大小经过短暂上升之后,随即出现了明显的下降趋势。全球C2亚型片段的传播最先起源于亚洲东部,首先传播到中国西北和亚洲北部,随后东亚分离株又进一步播散到美洲。结论:HBV/CD重组体是高原地区流行的主要基因型。HBeAg阴性组患者体内重组体DNA水平更高,病毒复制速度较快,病情处于进展期。年龄增长是导致HBeAg在感染HBV/CD的藏族人群血清中发生转阴的主要原因。HBV/CD1重组来源为D4和C2亚基因型;HBV/CD2可能经过重组来源为D1-3、D4和C2亚基因型的多次重组。基于各基因型的地理分布,形成CD重组体的主要重组来源可能为中国（C2亚基因型）和印度（D4亚基因型）。与D基因型相比,HBV/CD重组体的主要血清型无明显变化。HBV/CD重组体感染者均在高海拔地区生活,造成这种现象的可能原因是高原居民具有相近的遗传背景特征或长期的高海拔生活导致其具有相同或相似的生活习惯。青藏高原HBV表面抗原阳性人群中HBsAg和HBsAb双阳性的发生率接近大多数不同基因型的既往研究结果。与对照组相比,双阳性组的氨基酸突变率在S区全长及其内的各个区段均显着增加。S区高突并不是血清双阳性病的充分必要条件,并不能完全解释HBsAg/HBsAb共存现象,PreS区的改变可能是导致HBsAg/HBsAb双阳性的因素之一。S区T825C（V224A）、PreS区C3189A（D103E）仅存在于双阳性组中,这些氨基酸变异导致蛋白结构发生变化,可能是双阳性发生的重要条件。HBVD基因型最可能的起源地是南亚地区。D基因型原型株在18世纪中叶逐步从印度传播到中亚进而传播到欧洲、地中海地区和非洲。在此过程中,19世纪中叶先后分化出D1、D3和D2亚基因型。同时19世纪中叶自印度向东北方向传播,逐步形成D4亚基因型并在1910年左右进入青藏高原及周边地区与C2型发生重组,这与英军两次入侵西藏时间相吻合。欧洲主要HBV D亚型的传播可追溯到二十世纪早期,包括第一次世界大战特别是第二次世界大战在内的一段时期。此过程可能与战争中产生的创伤、输血和疫苗注射,以及有组织的大规模人口迁移导致HBV的快速传播和演化有关。C2基因型向美洲等地的播散则与亚洲在二十世纪八九十年代的欧美移民潮有关,随着大量东亚地区亚裔人口向欧美等发达国家移民导致C2亚基因型的世界范围传播。

思广慧^[2]（2020）在《甘肃省武威市HBV感染人群的基本特征及其疾病进展的影响因素研究》文中指出目的由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus,HBV）引起的乙型病毒性肝炎,是一种肝脏炎性病变为主、并可引起多器官损害的疾病。HBV感染是发生慢性肝炎、肝硬化及肝癌的主要原因之一,而我国是乙肝大国,为HBV中高流行区,乙肝表面抗原携带率为5.49%,每年约有26.3万人死于HBV感染所致的肝硬化、肝癌等乙肝相关并发症,所以HBV感染已成为严重危害我国人民健康的公共卫生问题。而我国甘肃省武威市又是乙肝高发区,HBsAg阳性率为6.51%。该地区乙肝发病率高于全国平均水平。因此,本研究拟通过以武威市肿瘤医院肝胆中心院区作为研究现场,对武威市一区三县的3043例HBV感染者进行问卷调查和乙肝相关实验室检测,摸清该地区HBV感染人群的基本特征,通过分析HBV感染人群的HBV DNA复制和肝纤维化的影响因素,探讨影响HBV感染人群疾病进展的危险因素,为该地区HBV的有效防治提供重要的理论依据。方法本研究采用现况研究的方法,于2018年8月-2019年10月,通过多种途径在武威市凉州区、古浪县、民勤县以及天祝藏族自治县（一区三县）进行全民宣传,在甘肃省武威市肿瘤医院肝胆中心院区对武威市HBV感染志愿者进行问卷调查及乙肝相关实验室检测（包括乙肝三系统、肝功七项、HBV DNA、腹部彩超和FibroScan）。通过课题组自主研发的Equry在线进行数据录入,采用SPSS22.0软件进行统计学分析,Graphpad Prism软件作图。所有资料均采用构成比或率进行统计描述,血清学模式与相关实验室检测指标的关联性分析采用χ2检验;分析HBV DNA复制的影响因素中,单因素分析采用χ2检验（χ2分割法进行两两比较）,多因素分析采用二元logistic回归;分析肝纤维化的影响因素中,单因素分析采用χ2检验（χ2分割法进行两两比较）,多因素分析采用二元logistic回归,P≤0.05表明差异具有统计学意义。结果1.武威市HBV感染人群的基本特征:（1）本次研究共纳入3043例HBV感染者作为研究对象。HBV感染者男:女=1.42:1,平均年龄为44.75±12.7岁,主要集中在4059岁年龄段（55.2%）;职业以农民为主（50.3%）。（2）未进行疫苗接种（69.7%）的HBV感染者构成比高于接种过乙肝疫苗的HBV感染者;具有乙肝家族史（51.0%）的HBV感染者构成比高于无乙肝家族史的HBV感染者。（3）武威市HBV感染人群中,HBV-M表达模式主要分为9类。主要流行的模式为:模式1（HBsAg、HBeAb、HBcAb三项指标阳性,俗称“小三阳”）1490例（49.0%）、模式2（HBsAg、HBcAb两项指标阳性）764例（25.1%）、模式3（HBsAg、HBeAg、HBcAb三项指标阳性,俗称“大三阳”）463例（15.2%）。（4）HBV DNA、ALT、AST、DBIL、γ-GT、LSM值、CAP值以及腹部彩超结果均与“小三阳”模式、“HBsAg、抗-HBc阳性”模式、“大三阳”模式之间存在关联性,P<0.05。2.二元logistic回归结果显示影响HBV DNA复制的因素:女性（OR=1.41,95%CI:1.17-1.69）、ALT阳性（OR=1.60,95%CI:1.32-1.95）、HBeAg阳性（OR=4.40,95%CI:3.42-5.66）、抗病毒治疗（OR=0.32,95%CI:0.27-0.38）。3.二元logistic回归结果显示影响HBV感染人群肝纤维化因素:男性（OR=2.23,95%CI:1.69-2.94）、30年龄组（OR=1.75,95%CI:1.02-3.02）、40年龄组（OR=2.49,95%CI:1.48-4.19）、50年龄组（OR=3.51,95%CI:2.09-5.91）、民勤县乙肝人群（OR=1.89,95%CI:1.27-2.80）、乙肝家族史（OR=1.51,95%CI:1.14-1.99）、抗病毒治疗（OR=0.40,95%CI:0.31-0.52）。结论1.武威市HBV感染人群中男性比例高于女性,年龄集中在4059岁年龄段,农民感染人数最多。2.武威地区乙肝人群主要流行的血清学模式为“小三阳”、“HBsAg、抗-HBc阳性”、“大三阳”。3.女性、ALT阳性状态、HBeAg阳性状态、无抗病毒治疗史均会使HBV感染人群的HBV DNA病毒复制的风险增高。4.男性、年龄越大、具有乙肝家族史、无抗病毒治疗史的人群会使HBV感染人群发生肝纤维化的风险增高。

卢习伟,柯贤伟,巴桑卓玛,央拉^[3]（2019）在《藏族HBsAg阳性者血清标志物组合模式与HBV-DNA及ALT的相关性分析》文中认为目的:探讨藏族HBsAg阳性者血清标志物组合模式与乙肝病毒载量（HBV-DNA）以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）之间的关系。方法:选取815例藏族HBsAg阳性者为研究对象,采用酶联免疫吸附法进行乙肝血清标志物（HBV-M）定性检测、实时荧光定量PCR-荧光探针法检测HBV-DNA、全自动生化分析仪测定ALT;Mann-Whitney U test用于两分组样本之间的比较,Kruskal-Wallis H分析多组非参数连续数据,两变量间的相关性采用Spearman等级相关分析,计数资料用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。结果:①藏族HBsAg阳性者男性多于女性（1.3:1）且主要分布在11～60岁,平均年龄（37.16±14.38）岁;②HBV-M组合模式共有7种,以小三阳（42.7%）和大三阳（38.5%）为主,且大三阳模式的HBV-DNA与ALT异常率均显着高于小三阳（P<0.001）;③藏族HBsAg阳性者的HBV-DNA载量与ALT水平呈正相关（rs=0.244,P<0.001）、与年龄呈负相关（rs=-0.223,P<0.001）;④HBsAg阳性者中不同性别间ALT有统计学意义（P<0.001）,而HBVDNA载量间无统计学意义（P>0.05）;⑤HBeAg（+）与（-）两组间HBV-DNA、ALT的差异均有统计学意义（P<0.001）。结论:本研究发现的7种HBV-M模式中主要为小三阳、大三阳,HBeAg阳性者的病毒复制水平和ALT异常率最高;HBV-DNA载量与不同的HBV-M模式、年龄以及ALT异常有关,与性别无关。

吴蔚^[4]（2017）在《云南省昆明市2016年某三甲医院体检人群乙肝感染现状及分子流行病学研究》文中指出[目的]通过对云南省2016年某三甲医院体检人群乙肝感染现状及分子生物流行病学的调查研究,了解该医院体检人群乙肝感染现状,掌握HBsAg阳性率、HBV感染率、HBsAb阳性率以及乙肝两对半检出模式、探讨基因分型分子生物学流行病学特征,为制定有针对性的防控策略和措施提供理论依据,也为云南省乙肝有效控制奠定一定的理论基础。[方法]运用描述流行病学方法,对2016年1月1日-12月31日在某三甲医院进行健康体检人群的基本情况,乙肝感染情况,乙肝五项组合模式情况,进行描述性分析。用实验室检测技术,包括ELISA检测、S区巢式PCR扩增法、基因测序等方法,进行乙肝病毒分子流行病学研究。[结果]1.乙肝感染现状2016年云南省三甲综合性医院进行体检,并进行乙肝血清五项检测的人群,37563例,男性22269人,占59.28%,平均年龄46.74±15.72岁;女性15294人,占 40.72%,45.46±15.07。男女比例为 1.46:1。HBsAg 阳性率为 2.91%,男性（3.30%）高于女性（2.35%） （P<0.001）, 40-49年龄组为阳性率高峰。职业以其他职业（4.6%）和生产运输行业（4.36%）阳性率较高,。不同民族中彝族（2.99%）和汉族（2.94%）阳性率较高。HBsAb 阳性率为 67.29%,女性（67.94%）高于男性（66.84%） （P<0.05）,30-39年龄组阳性率最高。不同职业中科研单位HBsAb阳性率最高（71.62%）,企业单位职员HBsAb阳性率最低（64.26%）。不同民族HBsAb阳性率相同（P=0.082）。HBcAb阳性率为5.69%。男性HBcAb阳性率高于女性（P<0.001）,阳性率随年龄增长而上升。职业中阳性率最高为其它（8.30%）,。其他少数民族（6.21 %）和汉族（5.80%）阳性率最高。HBV感染率为5.71%。男性HBV感染率高于女性（P<0.001）。阳性率随年龄增长而上升。不同职业中其他职业感染率最高（7.55%）,学生人群感染率最低（2.99%）。汉族HBV感染率高于其他民族（P<0.05）。HBV易感率为29.14%。易感率无性别差异（P>0.05）。39岁前易感率随年龄上升而下降,40岁后易感率随年龄上升而上升。不同职业中易感率最高为生产运输职业（52.06%）,最低为部队军人（17.36%）。回族（35.07%）和彝族（30.49%）易感率高。2.乙肝血清组合模式乙肝血清五项标记物组合共检出15种模式。HBsAb单项阳性检出率最高,占65.14%,血清五项指标全阴模式次之,占29.14%, “小三阳”模式检出率居第三,占2.39%。在HBV感染的模式中（3、5、6、7、8、9）,男性检出率均高于女性（P<0.05）。特殊罕见模式检出15例。“小三阳”检出率60-69岁组最高（3.32%）且在69岁前检出率随年龄增长而上升。“大三阳”检出率最高组为20-29岁（0.53%）,最低为70岁及以上组（0.06%）,其检出率随年龄上升而下降。3、乙肝分子流行病学特征136份经检测HBsAg为阳性的样本中,115例为小三阳,占84.56%,大三阳8例,占5.88%,HBsAg、HBcAb阳性13例,占9.56%。用巢式PCR两轮共扩增136份标本,扩增成功17份。其中“大三阳”模式全部测序成功,“小三阳模式”检出9份。B基因型10例,均为B2亚型;C型7例,其中1例C1型,6例C2型。两种基因型不同性别检出情况差异无统计学意义（P<0.05）; B基因型中血清型均为adw2型,C基因型中有1例adw2型,6例adr+型。α抗原决定簇突变率为发现两种情况I126S有1株,为C基因型,占12.5%,S143T有7株,为B基因型,占87.5%。[结论]1.云南省2016年某三甲医院体检人群中男性HBsAg阳性率、HBcAb阳性率HBV感染率均高于女性,是乙肝感染的重点人群。2. 40-49岁人群为HBsAg高发人群。3.职业不详人群（家务及待业、自由职业、农民等）生产运输及商业服务人群HBsAg阳性率较高。4.乙肝血清组合模式以表面抗体单项阳性为主,五项全阴次之,感染模式以“小三阳”为主。5.检出B型和C型两种基因型,亚型为B2和C2型,adw2和adr+两种血清亚型与B、C基因型显着相关。6.本次检出突变率较高,有两种突变模式:S143T和I126S。且变异位点集中于第143位氨基酸。

陈海江^[5]（2017）在《基于NCBI数据库的HBV S基因进化分析》文中提出研究目的:了解HBV S基因进化特征情况,为乙型肝炎的认知和防治提供新的理论依据。研究方法:选取 NCBI"shanghai"、"zhejiang"、"jiangsu"三地 HBV S 基因序列,共 375 条,分成B和C型两组。首先构建HBVS基因的氨基酸参考序列,然后进行S基因的氨基酸突变情况、遗传多样性动态变化、选择压力及氨基酸置换熵值分析。研究结果:1.构建了B、C型S基因的氨基酸参考序列。2.B型突变率最高位点为200位点,C型为126位点。9个与疫苗逃避的重要突变位点中本文发现有5个,28个与隐匿性感染的位点中发现有17个。发现全基因中B型有氨基酸突变位点63个,C型有102个,两者比较差异有统计学意义（P<0.05）,两者共有氨基酸突变位点43个;"α"决定簇中B型有氨基酸突变位点8个,C型有10个,C型氨基酸突变位点数多于B型,但两者比较差异无统计学意义（P≥0.05）,其中两者共有突变位点6个;B型与C型中"α"决定簇的氨基酸突变位点比例分别与全基因比较,差异均无统计学意义（P≥0.05）。全基因及"α"决定簇中C型发生突变的序列数比例远高于B型,差异均有统计学意义（P<0.05）;B和C型其"α"决定簇的氨基酸序列发生突变的序列数比例也远低于其全基因的氨基酸序列发生突变的序列数比例。全基因与"α"决定簇中C型氨基酸突变率均高于B型,差异有统计学意义（P<0.05）;C型"α"决定簇的氨基酸突变率高于其全基因的氨基酸突变率,两者比较差异有统计学意义（P<0.05）;B型"α"决定簇的氨基酸突变率高于其全基因的氨基酸突变率,但两者比较差异无统计学意义（P>0.05）。3.C型S基因进化速率高于B型。Bayesian skyline plot显示B型S基因自1995年后遗传多样性不断降低,大约至2012年后趋于稳定;C型自1995年开始,遗传多样性逐渐增多,2000年以后遗传多样性达到高峰并趋于稳定,在2010年后,遗传多样性开始下降。4.B型ω值低于C型,两者均小于1。B型没有发现正向选择位点,发现8个负向选择位点;C型发现8个正向选择位点,17个负向选择位点。5.B型仅1个易突变位点:200位。C型也仅1个易突变位点:126位。研究结论:1.HBV S基因处于净化选择压力下。C型的氨基酸突变率高于B型,净化选择压力及保守性低于B型。2.C型自1995年开始遗传多样性经历一次扩张过程,B型遗传多样性处于降低趋势。3.C型经历免疫选择压力和自身净化压力双重影响,自身净化压力强于外界环境免疫选择压力;而B型主要遭受自身净化压力。

黄维金,辜文洁,王佑春^[6]（2016）在《青海地区乙型肝炎感染者C/D基因型重组分布》文中指出目的区分D基因型重组类型,了解青海地区乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者C/D基因型重组情况.方法收集217份青海地区慢性乙型肝炎感染者样品,PCR扩增535-1460 nt和1779-2400 nt2个片段的乙型肝炎病毒基因序列,分2区（593-799 nt、799-1450 nt和1799-2400 nt）构建进化树,确定青海地区HBV基因重组类型.利用INNO-Li PA HBV分型试剂检测青海地区的C/D基因型重组样品,计算符合率.结果青海地区利用HBV不同区域进化树分型,结果显示各基因型比例为CD1（61.9%）、CD2（8.4%）、C（27.0%）和B（2.8%）.基因型分布在藏族和汉族乙型肝炎感染者中的差异具有显着的统计学意义（?2=17.9,P<0.01）,藏族乙型肝炎感染者中C/D基因型重组和C基因型比例为9 1.5%和8.5%;在汉族中的比例为68.5%和32.3%.C/D基因型重组和C基因型HBV e抗原阴阳性的差异（?2=0.28,P>0.05）以及病毒载量的差异（t=1.125,P>0.05）均没有统计学意义.C/D重组样品INNO-Li PA分型试剂检测结果为D基因型的理论符合率为87.8%.结论青海地区乙型肝炎感染者以CD1（10-799 nt）基因型重组以主,对其临床意义应进一步的研究分析.该地区的HBV分型检测应注意基因重组对分型试剂的影响.

蒯迪文^[7]（2012）在《外科手术对乙型肝炎病毒再激活的影响因素分析》文中进行了进一步梳理目的：（1）了解外科手术患者病毒性乙型肝炎感染情况及流行病学特点；（2）探讨外科手术引起的免疫抑制状态对慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者病毒的再激活及其影响因素；（3）分析手术后乙型肝炎病毒激活对肝脏功能的影响及评价指标。方法：（1）回顾性分析我院2010年3月～2011年3月5898例外科手术住院患者输血前传染病四项检测结果及病历资料。（2）选取60例乙型肝炎患者进行术前HBV-DNA和谷丙转氨酶（ALT）、乙型肝炎病毒血清学标志物检测,并在术后1周监测HBV-DNA和血清标志物变化情况。（3）对60例患者分别于术前、术后1天、3天、7天连继检测ALT、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）,分析其变化趋势。所有结果采用SPSS13.0统计软件分析,率的比较采用方差分析；计量资料采用t检测；计数资料采用χ2检验；危险因素分析采用多元Logistic回归分析；肝功能损伤采用重复测量的方差分析。结果：（1）外科手术患者中HBsAg阳性率为10.35%,其中以40-60年龄段HBsAg阳性率最高；农民、有手术史、输血史患者HBsAg携带率与其他职业、无手术史、输血史之间存在显着差异；（2）60例乙型肝炎病毒携带者有19例（31.7%）HBV被激活,41例（68.3%）病毒未激活；单因素分析中乙肝携带者的性别、HBeAg和HBV-DNA病毒量对HBV激活有影响、P值分别为P=0.048,P=0.036,P=0.001；多元Logistic回归分析显示手术创伤程度、输血是HBV激活的危险因素,OR值分别为4.671,3.818。（3）60例病毒携带者术后ALT. AST. TBIL值升高与手术前存在显着性差异,术后7天基本回复到术前水平。结论：外科手术及其应激反应引起的机体免疫功能抑制能激活乙型肝炎的病毒复制,HBV-DNA检测是反应病毒再激活的良好指标。手术后病毒的激活对肝功能影响近期不显着,有待于长期随访及进一步的研究。

王静霓^[8]（2010）在《江苏省海门市肝癌高发地区人群乙型肝炎病毒进化分析》文中认为江苏省海门市地处长江三角洲地区,是原发性肝细胞癌的高发市。HBV感染是海门市肝癌高发的最重要危险因素,应在肝癌防治决策时予以充分重视。在同一生存环境条件下,HBV感染可促使肝癌发病年龄提前。乙型肝炎病毒是一种DNA病毒,有四个重叠的开放读码框架（S、C、P和X）。S基因的变异可改变HBsAg的空间结构和免疫原性,导致其抗原性和蛋白表达水平下降。C基因变异将影响HBV病毒载量及HCC进程,其主要突变是nt 1896 G→A,使HBeAg合成终止。HBV基本核心启动子中最重要、最常见的基因突变是nt 1762 A→T、nt 1764 G→A双突变,既增强HBV复制力,又降低HBeAg合成,还增加肝细胞凋亡,从而加重患者病情。P基因变异以YMDD基序的变异（aa M552V或aa M552I,生成YVDD或YIDD）最为重要,YMDD变异伴“a”决定簇内变异时可使HBV的复制能力明显增强。目前发现的HBV已有A-J共10种基因型,我国主要流行的是B和C基因型。HBV基因型与感染的预后有关,与B基因型相比,C基因型HBV与肝癌的发病更加密切,也会导致更严重的肝纤维化结局。而不同基因型混合感染可引起携带者肝炎复燃。本研究采用多阶段随机抽样,在充分考虑抽样可行性和科学性的基础上对海门市一般人群进行乙肝血清学调查,包括一般情况,肝炎患病史,乙肝病毒暴露史,乙肝疫苗免疫接种史等。采用ELISA检测方法定性检测HBsAg及半定量检测抗-HBs,对HBsAg阳性血清抽提DNA,并用巢氏PCR扩增HBV S基因及LA-PCR扩增HBV DNA,从而掌握当地HBV的流行规律、变异及主要基因型。本项目调查对象共计5,624人,HBsAg阳性率为6.035%。不同性别人群间的HBsAg阳性率不存在统计学差异。<30岁人群HBsAg阳性率明显低于≥30岁人群HBsAg阳性率,10岁以下儿童HBsAg阳性率为0%。文化程度越高,HBsAg阳性率越低。医护人员的HBsAg阳性率最低,农民的HBsAg阳性率最高。长期一起生活的直系血亲中有乙肝患者人群的HBsAg阳性率远高于直系血亲中没有乙肝患者人群的HBsAg阳性率。做过手术和做过内窥镜人群的HBsAg阳性率分别高于没有做过的人群的HBsAg阳性率。献血人群的HBsAg阳性率低于没有献血人群的HBsAg阳性率。不同出生地点调查对象的HBsAg阳性率存在统计学差异,表现为：出生于县级以上医院者<出生于乡镇级医院者<出生于家中者。Logistic回归分析显示,乙肝感染相关因素中,长期一起生活的亲人中患有乙肝、做过内窥镜是调查对象乙肝感染的危险因素,而献血是调查对象乙肝感染的保护因素。后者可能是健康工人偏倚所致。抗-HBs滴度＜10IU/ml者占43.334%；抗-HBs滴度＞10IU/ml人群中,抗-HBs滴度越高所占构成比越高。HBsAg阴性人群与一般人群的抗-HBs滴度分布比例相似；HBsAg阳性人群中,抗-HBs滴度＜10 IU/ml者所占比例为90.845%,抗-HBs滴度位于(10,160]IU/ml者所占比例均低于1.5%,但是抗-HBs滴度>160IU/ml者所占比例为5.282%。不同性别人群间抗-HBs滴度的分布比例基本相同。年龄越低,抗-HBs滴度＜10IU/ml者占该年龄段人群比例越低。抗-HBs滴度＞10IU/ml人群中,小于10岁人群里位于（40,80]IU/ml者所占比例最低；[10,60）岁人群抗-HBs滴度分布与一般人群抗-HBs滴度分布相似；60岁以上人群各个抗-HBs滴度人群所占比例基本相同。不同文化程度和职业人群的抗-HBs滴度分布近似于该年龄段人群的抗-HBs滴度分布。是否做过内窥镜（做过内窥镜者的抗-HBs滴度较低）和不同的出生地点（出生于县级以上医院>乡镇级医院>在家出生者的抗-HBs滴度）对人群的抗-HBs滴度分布比例有影响。Logistic回归分析显示,乙肝感染相关因素中,是否做过内窥镜是抗-HBs是否具有保护作用的危险因素。乙肝疫苗计划免疫前出生人群的HBsAg阳性率远高于乙肝疫苗计划免疫后出生人群的HBsAg阳性率,抗-HBs平均滴度则表现相反。曾经在村医或个体诊所做过牙科诊疗、与家人共用牙刷和在乡镇及乡镇级以上医院出生的人群中,乙肝疫苗计划免疫前出生人群HBsAg阳性率分别高于乙肝疫苗计划免疫后出生人群的HBsAg阳性率,抗-HBs平均滴度则表现相反。巢式PCR扩增HBV S基因检测阳性率为45.8%。B基因型占10.8%,C基因型占86.9%,B/C混合型占2.3%。C基因型HBV S基因（特别在亲水区（nt245-nt391））的变异度普遍高于B基因型。相同基因型的不同患病类型乙肝患者的HBVS基因之间并无明显分隔,而B基因型HBV S基因之间同源性更高。所有可能导致HBV的抗原性和免疫应答发生改变的样本均为C基因型,占5.38%,平均年龄为46.71±1.17岁,抗-HBs均小于10 IU/ml。海门市乙肝HBsAg主要为adrq+血清型（82.3%）,其次为adw2血清型（16.2%）。LA-PCR扩增HBV DNA检测阳性率为15.4%,DNA在1814 nt-2452 nt区域相对比较保守。4例样本pre-C基因发生nt 1896 G→A单个碱基替换。B基因型HBV BCP并未发生双重突变（nt 1762 A→T和nt 1764 G→A）; C基因型HBVBCP中,发生双重突变（nt 1762 A→T和nt 1764 G→A）的占全部C基因型的47.06%，仅发生nt 1762 A→T突变者占5.88%,仅发生nt 1764 G→A突变者占11.76%。海门市与黑龙江和上海的HBV平均进化距离差距最小,其次为北京、安徽、启东、台湾和西藏。海门市HBV平均进化距离与中国其他地区HBV平均进化距离的差距主要出于基因型分布的差异所致。就C基因型HBV DNA而言,海门株之间的进化距离比较大,也大于某些地区株与海门株之间的进化距离。海门株与本地区及其他各个地区株之间的pre-C/C基因、C基因和X基因进化距离普遍小于同样地区之间的HBV DNA进化距离,而P基因的进化距离则普遍大于同样地区之间的HBV DNA进化距离。与其他地区相比,海门株之间的pre-S1/pre-S2区域序列变异程度较大,同源性较低。尽管海门市为HCC高发区,但是从海门市一般人群中筛选出的HBV DNA与其他地区的HCC患者的HBV DNA之间的同源性并不高,反而与北京等地区的慢性HBV患者的HBV DNA之间的同源性较高。经过近二十年的乙肝疫苗计划免疫工作,海门市HBV的预防工作卓有成效,HBV感染情况已经得到明显好转。青少年的HBV感染率并未随着年龄的增长而有所上升；而随着当地成年人年龄的增长,乙肝患者体内HBV可能会被清除,或是由于HBV S基因变异所致的HBsAg假阴性。海门市HBV存在家庭内或家族聚集感染,可能是垂直传播,遗传因素,水平传播综合作用的结果；从病毒学方面看,HBV家族聚集性感染和非家族聚集感染临床类型差异不大。海门市HBV也通过内窥镜检查进行传播。仅出生地点的不同对HBV感染有影响,说明出生时所接受到的医疗水平程度对HBV感染有影响。乙肝疫苗计划免疫对于中低教育程度和中低收入家庭来说,是预防HBV感染的主要途径。乡镇及乡镇以下级别医院的牙科诊疗可能是海门市HBV社会传播的途径之一,家庭内共用牙刷可能也是海门市HBV家庭内传播的途径之一综上所述,海门市一般人群HBV感染的主要影响因素为：年龄、受教育程度、直系血亲中是否有人患有乙肝、是否做过内窥镜、出生地点和乙肝疫苗计划免疫。年龄、受教育程度和出生地点主要影响乙肝疫苗的免疫接种,而海门市HBV感染主要来源于垂直传播途径和通过内窥镜、牙科诊疗和家庭内共用牙刷等水平传播途径。乙肝疫苗的及时接种是阻止海门市HBV传播的最有效的方法。海门市HBV S基因已经出现了能改变HBV抗原性和免疫原性的变异,应当密切关注以防止乙肝疫苗失效。海门市作为HCC高发区,当地HBV DNA与其他非HCC高发区HBV DNA（无论是否来源于HCC患者）的差异并不显着,X基因的差异甚至更小,提示尽管血清HBV病毒水平是HCC发生独立的预期因素,且慢性乙型肝炎炎症应答过程中逐渐累积的基因改变是HCC发生的最重要因素,但HBV的变异程度并不是海门市HCC高发的直接原因,而可能是HCC其它直接危险因素的促进因素。本研究受实验条件所限制,并未测量HBsAg阳性标本血清中的HBV DNA水平,可以在后续研究中进行近一步分析及探讨。

蔺军,潘玉武,王洪涛,谷鸿喜^[9]（2004）在《乙型病毒性肝炎研究进展(综述)》文中认为肝炎是严重危害人类健康的疾病之一,它是由以侵害肝脏为主而引起病毒性肝炎的一组病原体所致。目前,己明确病毒性肝炎至少有五个型,即甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎。与肝炎相关的病毒还有庚型肝炎病毒和TT型肝炎病毒,但均未被最后确定[1]。其中乙型病毒性肝炎是全球病毒性肝炎中的重点防治传染病,尤其在发展中国家,也包括中国,不仅其发病率和流行率高,而且造成的影响特别严重。因此,对乙型病毒性肝炎的研究,一直是国内外专家重点讨论的课题之一。

王永刚^[10]（2004）在《原位肝移植（OLT）前后HBV多聚酶（P）区准种演变与其克隆型序列分析的研究》文中提出目前,全球大约有3亿5千万人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）,约5%左右最终发展为肝炎后肝硬化,每年因HBV感染而死亡的人数近1百万。而我国HBV感染人群比例则更多,据不完全统计在10%～20%之间。目前治疗乙型肝炎相关性终末期肝病最有效的方法仍是原位肝移植（orthotopic liver transplantation , OLT）。然而,如果不采取一定的预防措施,移植后乙型肝炎的复发率高达80%以上,可导致移植肝功能衰竭,或需再次肝移植甚至受体死亡。HBV的再感染已成为乙型肝炎相关性肝病OLT后移植肝功能丧失（liver dysfunction）的主要原因,如何防治肝移植后乙型肝炎复发,已成为目前急待解决的问题。尽管乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg）及核苷类似物如拉米夫定（lamuvidine, LMV）等抗病毒制剂的推广应用,而且新的抗病毒药物还在不断出现,但相应的HBV耐药性突变株仍不断有报道,再感染仍未得到有效控制,并直接影响到移植肝的长期存活。研究发现,HBIg耐药性突变株主要与病毒S基因区有关, LMV则主要导致HBV多聚酶（P）区YMDD基序变异。P区被认为是核苷类似物类药的作用靶位,但S基因区与其完全重叠,P区突变亦会反映在S基因变异上。准种（quasispecies）是由Eigen首先提出的用于描述同种生物遗传异质性的概念。在病毒学研究领域,准种被用于表示感染个体内同种病毒的遗传异质性（heterogeneity）。同人类免疫缺陷病毒（HIV）,HBV复制逆转录过程的易错配（error-prone）及多种可能的选择性压力作用如免疫制剂与抗病毒药物等使感染个体内的HBV种群具有明显的准种特性及基因异质性。HBV准种特性在慢性乙型肝炎患者中已得到证实。而迄今,尚无有关肝移植前后HBV准种演变报道。基于上述背景,我们以OLT后HBV再感染者为研究对象。首先,筛选我国近年来LMV应用于OLT后HBV再感染的发生概貌、相关易感因素及新一代核苷类似物阿德弗韦（adefovir,ADV）用于LMV耐药性病例的抗病毒疗效。其次,采用高保真的DNA聚合酶及结合SSCP/HD分析的核酸长度要求,PCR扩增7例再感染HBV基因组逆转<WP=12>录酶（RT）B～D区460bp产物;TA克隆后,以SSCP/HD分析筛选准种的克隆型,并进行优劣势克隆型核酸序列分析。通过核酸与氨基酸序列对照分析,了解肝移植前后HBV聚合酶区准种的的分布、组成及其演化。最后,针对两例ADV治疗无效的患者,对服药前后与核苷类似物类药耐药有关的HBV基因组整个逆转录酶（RT） A～E区域进行PCR扩增,随机10个克隆测定DNA序列,力求及时了解有无可疑的耐药性变异株出现。本研究旨在明确肝移植前后HBV再感染者体内病毒代表性准种的组成及演变,为肝移植后乙型肝炎复发的发病机理,抗病毒治疗,以及针对各种逃逸株的疫苗研制等提供一定的理论依据。主要研究结果如下:1. 本组肝移植患者中83.3%（85/102）为HBV感染的相关性肝病,提示此类患者是本地区肝移植的主要对象;虽然大多采取了预防性治疗措施,而肝移植后HBV再感染仍较为严重,占随访期间病例的27.0%（17/63）;随着肝移植时间延长,再感染率亦上升。术前血清HBV DNA阳性及有LMV耐药性病毒株者更易发生术后再感染（P<0.05）。ADV对多数LMV耐药性病例的治疗有效,但有少数患者无效。术后各时间段HBV再感染率分别是:半年内9.5%,半年～1年 13.2%,1～2年 27.8%,2～3年 41.2%,3年以上 60.0%。多因素统计分析显示,术前血清HBV DNA阳性与服用LMV时间均与HBV再感染呈正相关（P<0.05）。8例服用ADV患者均在服药1个月后血清HBV DNA载量均出现不同程度的下降,除1病例J服药时间还不足2个月外,其余7例有5例在服药2个月后HBV DNA降至0 copy/ml。其中有2例出现对ADV抗病毒治疗无效。1例出现HBsAg/抗-HBs的血清学转换。2. SSCP/HD分析结合核酸序列分析可迅速、准确地分析准种复杂性及基因差异性（diversity）。肝移植前HBV P区准种有10～13种克隆型,HBV再感染后其克隆型有不同程度的下降,为4～8种克隆型,统计分析准种复杂性有显着差异性（t=6.379,P<0.01）。进一步的序列分析同样显示了准种序列的差异性改变及病毒种群的漂变（shift）。证实了肝移植前后其病毒多聚酶区有明显的准种演变发生。3. 核酸序列分析在半数病例中发现了少数可能是共有的HBV RT区氨基酸序列变异组合及不明功能的变异体,个别位点出现了回复性突变。P基因区突变亦伴有S区氨基酸序列变异。术前已接受LMV治疗半年以上的患者均有耐药病毒株存在。虽然采取了LMV防治措施,但接受抗-HBe及抗-HBc阳性的供体肝仍是不安全的。优劣势克隆型P区序列分析发现,6例中有2例（33.3%）出现ntG531→A,相应的氨基酸替换为rtD134N;以及ntA669→T、rtM180L的回复性突变。其他均为单个病<WP=13>例的改变,如ntA495→T、rtF122I,ntA532→T、rtT135S,ntG741→A、rtV204I/M。而另外两例的突变ntT638→A并未导致氨基酸基序的变化,属无意突变。术前服用LMV 1～2年左右的病例E、K、N、P在术前即存在不同的耐LMV突变组合。而分析S区序列显示多个序列存在sM213I。病例P接受了血清抗-HBe及抗-HBc阳性的供体肝,经准种筛选及克隆型序列分析发现,手术前后核酸序列间同源性相差甚远,最高在8%以上,考虑其手术前后为不同基因型的病毒株感染,术后感染病毒可能来源于供体肝。4. ADV对多数LMV耐药的

二、拉萨地区2248例乙型肝炎病毒血清学标志分析（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、拉萨地区2248例乙型肝炎病毒血清学标志分析（论文提纲范文）

（1）青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究（论文提纲范文）

（2）甘肃省武威市HBV感染人群的基本特征及其疾病进展的影响因素研究（论文提纲范文）

（3）藏族HBsAg阳性者血清标志物组合模式与HBV-DNA及ALT的相关性分析（论文提纲范文）

（4）云南省昆明市2016年某三甲医院体检人群乙肝感染现状及分子流行病学研究（论文提纲范文）

（5）基于NCBI数据库的HBV S基因进化分析（论文提纲范文）

（6）青海地区乙型肝炎感染者C/D基因型重组分布（论文提纲范文）

（7）外科手术对乙型肝炎病毒再激活的影响因素分析（论文提纲范文）

（8）江苏省海门市肝癌高发地区人群乙型肝炎病毒进化分析（论文提纲范文）

（10）原位肝移植（OLT）前后HBV多聚酶（P）区准种演变与其克隆型序列分析的研究（论文提纲范文）

四、拉萨地区2248例乙型肝炎病毒血清学标志分析（论文参考文献）

• [1]青藏高原藏族人群乙型肝炎病毒全基因组突变分析及时空动力学研究[D]. 刘贺. 中国疾病预防控制中心, 2020(02)
• [2]甘肃省武威市HBV感染人群的基本特征及其疾病进展的影响因素研究[D]. 思广慧. 甘肃中医药大学, 2020(10)
• [3]藏族HBsAg阳性者血清标志物组合模式与HBV-DNA及ALT的相关性分析[J]. 卢习伟,柯贤伟,巴桑卓玛,央拉. 高原科学研究, 2019(04)
• [4]云南省昆明市2016年某三甲医院体检人群乙肝感染现状及分子流行病学研究[D]. 吴蔚. 昆明医科大学, 2017(02)
• [5]基于NCBI数据库的HBV S基因进化分析[D]. 陈海江. 浙江大学, 2017(02)
• [6]青海地区乙型肝炎感染者C/D基因型重组分布[J]. 黄维金,辜文洁,王佑春. 世界华人消化杂志, 2016(26)
• [7]外科手术对乙型肝炎病毒再激活的影响因素分析[D]. 蒯迪文. 中南大学, 2012(02)
• [8]江苏省海门市肝癌高发地区人群乙型肝炎病毒进化分析[D]. 王静霓. 复旦大学, 2010(03)
• [9]乙型病毒性肝炎研究进展(综述)[J]. 蔺军,潘玉武,王洪涛,谷鸿喜. 伤残医学杂志, 2004(04)
• [10]原位肝移植（OLT）前后HBV多聚酶（P）区准种演变与其克隆型序列分析的研究[D]. 王永刚. 第三军医大学, 2004(01)