何召婷[1]（2020）在《(R)-吡喹酮合成的新工艺研究》文中研究表明吡喹酮（PZQ）被认为是治疗血吸虫病的一线药物,这种小分子药物通常以消旋体的形式给药。然而,仅其R-对映体具有抗寄生虫活性,S-对映体不但没有药效,且味道苦涩,影响患者服用。因此,开发合理、有效的合成路线来获得左旋吡喹酮（R-PZQ）意义重大。本文针对现有（R）-吡喹酮制备工艺中存在的诸多问题,设计并提出了一种主体方案下的“双路线”法制备（R）-吡喹酮。首先,本文主要介绍了R-PZQ的医药工业价值,在综述现有R-PZQ合成方法和途径,以及机械化学反应技术与应用的基础上,提出“双路线”法制备R-PZQ的课题思路。随后,重点研究了左旋吡喹酮关键中间体的不对称拆分工艺。1)以3,4-二氢异喹啉为原料,采用机械化学无溶剂Aza-Henry反应进行1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉2的制备,通过详细考察化学条件与机械球磨参数,以83%的收率获得目标化合物。该步反应能够放大50倍,并保持稳定的收率（82%）;2)采用氢化还原法对中间体2进行还原,经还原体系、溶剂体系、反应温度与时间的筛选优化,以75%的收率获得1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉中间体3,反应可放大25倍（74%收率）;3)利用酸性拆分剂对中间体3进行结晶拆分,通过对拆分剂、拆分溶剂、拆分时间的筛选优化,以26%的收率,99.9%的ee值获得左旋吡喹酮关键中间体（R）-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉R-3,该步反应同样能够放大50倍（27%收率,95.1%ee）,且结晶拆分后余下母液可被消旋回收,基于母液回收套用的拆分收率高达43.2%。此外,对中间体3的机械化学-酶促动态动力学拆分进行了初步探索。在不对称拆分工艺的基础上,提出左旋吡喹酮关键中间体的不对称合成工艺。在Aza-Henry反应中引入手性催化剂和微量液体辅助研磨试剂（LAGs）,通过详细考察手性催化剂、LAGs、碱种类以及机械球磨参数,以69%收率,99.8%ee获得手性中间体R-2,反应可放大至克级规模（68%收率,99.6%ee）。再通过镍催化还原制备左旋吡喹酮关键中间体R-3,收率（74%）和ee值（99.7%）均未受影响。最后,研究了以环己基甲酸为酰化试剂的无溶剂机械化学酰化-环合反应制备左旋吡喹酮的工艺。通过对偶联试剂种类与用量,机械球磨转数,研磨球填充率,研磨时间和助磨剂用量等条件参数的详细考察,获得目标药物合成的较优反应条件。经检验,该步反应能够在十克级规模下进行,以80%的收率,>99.2%ee值获得左旋吡喹酮。此外,本文对建立的两条工艺路线做了成本及“三废”排放的初步计算,并与文献代表工艺进行对比。
赵多艳[2]（2018）在《大豆磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000的应用研究》文中研究说明磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇是一类拥有长循环特点的、生物相容性极优的两亲性镶嵌聚合物,在脂质体、微乳液等的制备中有着较为普遍的使用,但其价格较为昂贵,使其在广泛应用中受到很大限制。以大豆磷脂和甲氧基聚乙二醇2000为原材料而获得的大豆磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000（SPE-MPEG2000）是其衍生物,且拥有成本低廉的优点。本文通过合成制得了 SPE-MPEG2000,并着重对其在脂质体中的应用进行了研究。选用大豆磷脂和甲氧基聚乙二醇2000为原材料,经过氧化、酰化、酰胺化等一系列步骤制得SPE-MPEG2000,使用NMR、IR、GPC等手段对SPE-MPEG2000的结构进行了确认。选择钙黄绿素作为小分子水溶性模拟药物,采用薄膜分散法制得含有SPE-MPEG2000的脂质体SSL与不含SPE-MPEG2000的脂质体CLs。通过比较两者的形态、粒度及粒度分布、Zeta电位、加入乙醇溶液后的吸光度变化以及包封钙黄绿素后的包封率,来评价SPE-MPEG2000对脂质体的稳定作用。实验结果表明:SSL粒子较CLs完好,粒径分布较CLs均一且分散性较好;SSL的平均粒径为（178.3±1.8）nm小于CLs（（196.4±2.1）nm）;4℃存放 30d 后,CLs 的平均粒径为（269.4±1.9）nm,比初始的 CLs增大了 37.17%,SSL的平均粒径为（197.7±2.0）nm,比初始的SSL增大了 10.88%;加入乙醇溶液后SSL的吸光度变化较CLs小;CLs的包封率为4.78%（n=3）低于SSL（8.23%,n=3）;SPE-MPEG2000对包载水溶性药物的脂质体有良好的稳定作用。选择吡喹酮（PZQ）为小分子脂溶性模拟药物,采用薄膜分散法制备了含有SPE-MPEG2000的脂质体PZQ-SSL和不含SPE-MPEG2000的脂质体PZQ-CLs。通过比较两者的形态、粒度及粒度分布、Zeta电位、表面固有水化层厚度以及包封吡喹酮后的包封率,来评价SPE-MPEG2000对脂质体的稳定作用。结果表明:PZQ-SSL具有较好的颗粒完整度及分散性,平均粒径为（94.81±0.87）nm小于PZQ-CLs（（110.80±1.12）nm）,表面固有水化层厚度为（2.50±0.03）nm,略高于 PZQ-CLs（（1.12±0.02）nm）,SPE-MPEG2000能够提高包载脂溶性药物的脂质体的稳定性,且其符合脂质体空间稳定膜材料的要求。
姜斌[3]（2017）在《控制包虫病和血吸虫病传染源的新型缓释制剂研究》文中指出目的原位固化长效注射剂因其制备工艺简单、剂量准确、给药方便、释放缓慢且药物残体无需手术取出等优点,出现以来一直是缓释控释注射剂领域的研究热点,受到国内外的关注越来越多。其释药机理是将溶解于安全溶剂的高分子材料与药物混匀,皮下注射于给药部位,通过体内环境形成包裹药物的半固体或固体贮库。为此,应用原位固化技术制备抗寄生虫药物原位固化长效注射剂,如吡喹酮、氯硝柳胺等,这一设想不失为一个经济有效的控制包虫病和血吸虫病传播的良策。方法1.控制包虫病传染源的新型缓释制剂研究1.1吡喹酮原位固化长效注射剂的制备及处方筛选通过高效液相色谱法（HPLC）法建立了吡喹酮体外分析方法学,测定吡喹酮在多种分散介质的溶解度;根据释放度指标,单因素筛选了聚己内酯（PCL）和N-甲基-吡咯烷酮（NMP）作为吡喹酮（PZQ）原位固化长效注射剂的高分子材料和溶剂。使用Design-Expert.8.0的Box-Behnken设计三因素三水平三个中心点,通过首日释放度、释放时间作为筛选指标,对各影响因素进行分析,获得优选处方;通过不同处方在小鼠皮下释放情况,确定最优处方。1.2吡喹酮制剂的体内外研究通过高效液相-高分辨质谱联用技术（HPLC-HRMS）法建立吡喹酮对映体的体内外分析方法。通过HPLC-HRMS考察大鼠口服消旋吡喹酮（100mg/kg）、左旋吡喹酮（50mg/kg）和右旋吡喹酮（50mg/kg）混悬液后,吡喹酮对映体的代谢差异;考察消旋吡喹酮（1 g/kg）、左旋吡喹酮（1 g/kg）和右旋吡喹酮（1 g/kg）原位固化长效注射剂在体外的释放情况以及在小鼠体内的代谢差异;考察犬皮下注射消旋吡喹酮（100 mg/kg）原位固化长效注射剂后,吡喹酮对映体的代谢差异。1.3吡喹酮原位固化长效注射剂现场试验效果在甘孜州选择犬棘球绦虫感染阳性率较高的地区,将当地家犬随机分为对照组和给药组,给药组皮下注射100 mg/kg吡喹酮原位固化长效注射剂,对照组不给药。给药后1-6个月,每月采集犬粪检测犬粪抗原。比较对照组和给药组的犬粪阳性率,评估制剂疗效。2.控制血吸虫病传染源的新型缓释制剂研究2.1控制血吸虫病传染源的原位固化长效注射剂制备及处方筛选通过紫外可见分光光度法（UV）和高效液相色谱法（HPLC）法建立了氯硝柳胺体外分析方法学,通过紫外可见分光光度法（UV）建立了吡喹酮体外分析方法学;根据释放度指标,分别筛选了氯硝柳胺原位固化长效注射剂和吡喹酮原位固化长效注射剂的处方。2.2氯硝柳胺及吡喹酮原位固化长效注射剂抗小鼠日本血吸虫感染的药效在实验室中,65只小鼠随机分成13组,每组5只。25只小鼠按照450 mg/kg剂量1次皮下注射氯硝柳胺原位固化注射剂,15只小鼠按照450 mg/kg剂量1次皮下注射吡喹酮原位固化注射剂,对照组25只小鼠不给药。给药后1、15、43、57和71天后,每组各5只小鼠人工感染尾蚴80±4条。35天后,剖检感染小鼠,检获成虫,计算减虫率。2.3氯硝柳胺原位固化长效注射剂抗牛日本血吸虫感染现场试验在现场实验中,10头阴性牛分成两组,给药组4只牛按照30 mg/kg剂量1次皮下注射优选制剂,对照组6只牛不给药。分别于给药后的1月和3月筛查阳性牛,计算阳性率,考察制剂疗效。结果1.控制包虫病传染源的新型缓释制剂研究1.1吡喹酮原位固化长效注射剂的制备及处方筛选通过处方筛选,优选处方为“PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）:NMP:PZQ=1:3:2（w/v/w）”。根据PLGA处方制备的吡喹酮原位固化长效注射剂,小鼠皮下注射后,吡喹酮原位固化长效注射剂的剩余药量百分率由2 h的95.8%,降低至第130天的0.2%,在小鼠体内的释放时间为4个月左右。1.2吡喹酮制剂的体内外研究大鼠口服左旋吡喹酮和右旋吡喹酮对映体混悬液后,左旋吡喹酮（R-PZQ）和右旋吡喹酮（S-PZQ）体内具有代谢差异,其中R-PZQ的MRT比S-PZQ延长了 45.1%（p<0.01）。而S-PZQ的Cmax（最大血药浓度）和AUC（曲线下面积）比 R-PZQ 分别提高了 408.9%（p<0.01）和 212.9%（p<0.05）。吡喹酮原位固化长效注射剂在小鼠体内缓释4个月,在犬体内可以缓释6个月,S-PZQ的 AUC 和 Cmax 比 R-PZQ 分别显着提高了 79.2%（P<0.01）和 114.0%（P<0.05）。而R-PZQ的MRT（平均驻留时间）比S-PZQ显着提高了 96.3%（P<0.05）。即使 R-PZQ 的 T1/2（半衰期）比 S-PZQ 延长了 101.9%,S-PZQ的Ti/2与R-PZQ无显着性差异。1.3吡喹酮原位固化长效注射剂现场试验效果第一次在甘孜州道孚县协德乡,对照组给药后第四个月只有2.0%的阳性率,给药组1-6个月阳性率均为0.0%:第二次在甘孜州石渠县蒙宜乡,对照组和给药组的阳性率均为0.0%。给药组和对照组无显着性差异。2.控制血吸虫病传染源的新型缓释制剂研究2.1控制血吸虫病传染源的原位固化长效注射剂制备及处方筛选通过处方筛选,优选NCA处方为“PLGA:NMP:NCA:T80（吐温80）=1:6:0.3:1（w/v/w/w）”体外释放 3 个月,优选 PZQ 处方为“PLGA:NMP:PZQ=1:6:0.3（w/v/w）”体外释放2个月。2.2氯硝柳胺及吡喹酮原位固化长效注射剂抗小鼠日本血吸虫感染的药效氯硝柳胺原位固化注射剂在1、15、43、57和71天后,给药组虫数均显着少于对照组虫数（P<0.05）,且减虫率均超过50.0%。吡喹酮原位固化长效注射剂在1和43天后,给药组的雌虫、雄虫和总虫数均显着少于对照组虫数（P<0.05）,但15天时给药组的总虫数与对照组无显着性差异,减虫率只有15.1%。2.3氯硝柳胺原位固化长效注射剂抗牛日本血吸虫感染现场试验现场对照组牛1月和3月的阳性率分别为33.3%,50.0%,而给药组牛1月和3月的阳性率均为0.0%。结论1.通过处方筛选得到了缓释6个月的吡喹酮原位固化长效注射剂“PLGA:NMP:PZQ=1:3:2（w/v/w）”用于防治包虫病传染源;缓释3个月的氯硝柳胺原位固化长效注射剂处方“PLGA:NMP:NCA:T80=1:6:0.3:1（w/v/w/w）”用于防治血吸虫病。2.本研究制备的吡喹酮原位固化长效注射剂给药后R-PZQ和S-PZQ在犬体内的代谢明显存在对映体选择性。由于R-PZQ为具有抗虫疗效的对映体,我们推测本制剂中R-PZQ比S-PZQ释放时间更长,疗效也随之变长。究其原因可能是吡喹酮对映体对体内代谢酶的竞争性作用以及高分子高分子材料对手性药物的立体选择性等多重作用。用左旋吡喹酮的血药浓度对其疗效进行解释,不仅对于以后的制剂筛选更有参考意义,而且左旋吡喹酮的开发更符合WHO可持续发展的目标（SDGs）。3.抗犬棘球绦虫的现场实验中,对照组和给药组并无显着性差异。究其原因,“犬犬驱虫、月月投药”等包虫病防控政策实施以来,阳性犬数量可能急剧降低,导致试验的犬均可能为阴性,而试验期间对照组没有实施月月驱虫,所以可能再次感染棘球绦虫。为保证结果的可比性,下一步可以选择犬阳性率较高的现场,如西藏,再次进行试验。同时建立实验室犬感染棘球绦虫模型,使用吡喹酮原位固化长效注射剂进行试验。4.实验室药效试验中,吡喹酮原位固化长效注射剂对实验室小鼠抗日本血吸虫尾蚴感染时间达到1个月以上,氯硝柳胺原位固化长效注射剂对实验室小鼠抗日本血吸虫尾蚴感染时间达到2个月以上。现场实验中,对牛抗日本血吸虫尾蚴感染的保护达到3个月以上,具有应用现场、防治血吸虫感染的潜力。
杨海峰,李勇军,陆广富[4]（2017）在《吡喹酮注射液的临床药效和靶动物安全性研究》文中提出研究30%吡喹酮注射液的临床药效和靶动物安全性,为其临床合理用药提供依据。通过实验性临床试验和扩大临床试验,考察吡喹酮注射液对自然感染血吸虫病牛的临床治疗效果。通过给药前后临床体征、血常规及血清生化指标的比较,评价吡喹酮注射液对靶动物水牛的安全性。实验性临床试验中,吡喹酮注射液高（20 mg/kg）、中（10 mg/kg）、低（5 mg/kg）剂量组的毛蚴转阴率分别为100%（8/8）、100%（9/9）、77.8%（7/9）。扩大临床试验中,吡喹酮注射液推荐剂量组（10 mg/kg）的毛蚴转阴率为100%（52/52）。靶动物安全性试验中,吡喹酮注射液至少在3倍推荐剂量（30 mg/kg）范围内对靶动物水牛的血常规和血清生化指标无明显影响（P>0.05）。30%吡喹酮注射液按推荐剂量（10 mg/kg）肌内注射给药,对牛血吸虫病具有良好的治疗效果,临床应用安全。
郜进[5]（2016）在《芬苯达唑吡喹酮混悬液的研制及其在犬体内的药代动力学研究》文中认为本研究以吡喹酮和芬苯达唑为原料,加入适量的润湿剂、助悬剂、反絮凝剂等,采用正交设计筛选配方,以分散法无菌操作研制出稳定的芬苯达唑吡喹酮混悬剂,并对混悬剂的稳定性及其在犬体内的药动学进行研究。采用强光照射试验、加速试验和长期试验对芬苯达唑吡喹酮混悬剂进行稳定性研究,试验结果表明,温度及湿度对芬苯达唑吡喹酮混悬剂的影响不大;但光照对其有一定的影响,强光条件下放置一段时间后,吡喹酮芬苯达唑混悬剂的含量降低,建议避光保存。选用9只健康比格犬,随机分为A、B、C 3组,每组采用三药剂三周期三交叉试验设计原则,分别口服自制混悬液（25 mg/kg b.w.,以芬苯达唑计）、口服芬苯达唑片（25 mg/kg b.w）和吡喹酮片（2.5 mg/kg b.w）。每次给药间隔为7 d,根据试验前设定好的时间点采集血样,分离血浆,进行HPLC-MS/MS测定,血药浓度-时间数据采用WinNonlin 5.2.1软件,按照非房室模型处理,计算药物的药动学参数。口服混悬液中芬苯达唑的药动学参数为AUC0-t 1187.16±383.90 h·ng/mL,Cmax180.57±56.09 ng/mL,Tmax 5.44±1.51 h,MRT 7.90±1.22 h。口服混悬液中吡喹酮的药动学参数为AUC0-t 715.1±180.25 h·ng/mL,Cmax 198.44±74.39 ng/mL,Tmax 2.11±0.78 h,MRT 3.62±0.70 h。口服芬苯达唑片后在犬体内的主要药动学参数为AUC0-t 1017.81±363.07 h·ng/mL,Cmax 207.82±67.68 ng/mL,Tmax 3.00±0.71 h,MRT 4.95±0.74 h。口服吡喹酮片后在犬体内的主要药动学参数为AUC0-t 620.04±157.65 h·ng/mL,Cmax 245.16±68.26 ng/mL,Tmax 1.67±0.50 h,MRT 2.63±0.31 h。研究结果表明,研制的芬苯达唑吡喹酮混悬液稳定性较好。口服芬苯达唑吡喹酮混悬液后与单一口服芬苯达唑片和单一口服吡喹酮片后相比,混悬液中芬苯达唑和吡喹酮达峰时间延迟,平均驻留时间延长,血药达峰浓度有所下降,有效血药浓度维持时间延长,这说明该混悬液有一定的缓释作用,有利于两药抗虫作用的发挥;芬苯达唑吡喹酮混悬液中相对于口服芬苯达唑片的芬苯达唑的生物利用度为118.27%±13.65%,混悬液中吡喹酮的相对生物利用度为115.57%±7.88%,说明该混悬液中药物相对容易吸收。该混悬剂的成功研制为芬苯达唑和吡喹酮的临床应用提供了更为广阔的前景。
卢萍,尤璐,华海涌[6]（2015）在《日本血吸虫病低度流行区吡喹酮薄膜衣片临床疗效及不良反应评价》文中研究说明目的评价日本血吸虫病低度流行区吡喹酮薄膜衣片对血吸虫病患者的疗效。方法选择1个血吸虫病低度流行村,对560岁常住居民采用毛蚴孵化法进行粪检,并统计患者感染度（EPG）。阳性者分别采用60mg/kg或40mg/kg吡喹酮薄膜衣片进行病原学治疗。治疗6周后粪检复查,评估吡喹酮薄膜衣片疗效,阳性者采用相同治疗进行第2次治疗;同时观察吡喹酮服药后的不良反应发生情况。结果 87例观察对象中,有吡喹酮抗虫治疗史1次者43例,2次以上者44例;中度感染37例（EPG:216312）,轻度感染50例（EPG:2496）;第1次治疗使用吡喹酮薄膜衣片60mg/kg 37例,40mg/kg 50例,复查均未查见毛蚴或虫卵。患者不良反应发生率为17.24%。结论在日本血吸虫病低度流行区,吡喹酮薄膜衣片对血吸虫感染者具有较高敏感性。
龙昌平,肖宁,李调英,陈兴旺,周征奇,Akira Ito,黄维龙,阿斗塔[7]（2014）在《四川藏区联合用药治疗带绦虫感染的效果观察》文中提出目的通过观察和比较不同药物组合对带绦虫感染者的驱绦效果及不良反应,探讨在高度流行区开展群体性服药,控制带绦虫病流行的安全、有效的方法和途径。方法将四川省藏区雅江县查出的带绦虫病患者,在自愿服药的基础上随机分为3组,分别采用南瓜子-槟榔-硫酸镁,氯硝柳胺-硫酸镁和吡喹酮-硫酸镁驱虫,观察驱绦效果和可能发生的不良反应。结果南瓜子槟榔组、氯硝柳胺组、吡喹酮组治疗后5h内排出完整虫体的比率分别为77.14%（27/35）,40.54%（15/37）,47.37%（18/38）,差异有统计学意义（χ2=10.93,P<0.01）;而氯硝柳胺组与吡喹酮组间比较,差异无统计学意义（χ2=0.35,P>0.05）;药物不良反应发生率分别为48.57%、35.14%和39.47%,差异无统计学意义（χ2=1.10,P>0.05）。患者服药后出现的不良反应均不需做任何特殊处理即可缓解。结论在带绦虫病高度流行的藏区,采用南瓜子-槟榔-硫酸镁驱治绦虫,效果好且安全,可为人群接受,是一种值得推广应用的治疗带绦虫感染的方法。
杨海峰[8]（2014）在《吡喹酮注射液的质量研究与临床应用评价》文中研究表明吡喹酮（praziquantel, PZQ）系吡嗪并异喹啉类化合物,具有广谱抗血吸虫、抗吸虫和抗绦虫作用。吡喹酮是治疗家畜血吸虫病的首选药物,其传统剂型为片剂和粉剂,家畜（特别是牛）内服给药时吸收差且不规则,生物利用度低,首过效应强,因此研制开发吡喹酮注射剂十分必要。为确保30%吡喹酮注射液的工艺稳定、质量可控、安全有效,本研究先后开展了30%吡喹酮注射液的质量研究、稳定性试验、药代动力学试验、临床药效试验以及靶动物安全性试验。1吡喹酮注射液的质量研究对30%毗喹酮注射进行质量研究,为其质量标准制定提供依据。经外观性状、粒度和分散性检查,吡喹酮注射液为微细颗粒混悬液,久置分层,振摇后成均匀的白色至类白色混悬液。采用紫外光谱扫描法和高效液相色谱法对吡喹酮注射液进行了鉴别。采用薄膜过滤法对吡喹酮注射液进行无菌检查,结果符合规定。采用高效液相色谱法测定吡喹酮注射液中的吡喹酮含量。色谱条件：Diamonsil C18柱（150mm×4.6mm,5pm）,柱温25℃,流动相为乙腈-水（60：40）,流速1.0mL/min,紫外检测波长210nm,进样量20μL。吡喹酮在6.037～90.55μg/mL范围内线性关系良好（r=0.9993）,平均回收率为99.24%,RSD为0.77%,表明所建立的含量测定方法简便可靠、灵敏、重复性好,可用于吡喹酮注射液的质量控制。研究证实,30%吡喹酮注射液组方合理、制备工艺可行、质量可控。2吡喹酮注射液的稳定性试验对30%吡喹酮注射进行稳定性考察,为其存放条件和有效期确定提供依据。通过影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验考察吡喹酮注射液的稳定性。在影响因素试验中,吡喹酮注射液对高温（60℃）稳定,但对强光照射（45001x±5001lX）有一定的敏感性。在加速试验6个月及长期稳定性试验24个月后,吡喹酮注射液的外观性状、含量等指标均无明显变化。试验结果表明,吡喹酮注射液在室温、避光条件下存放稳定,有效期暂定为2年。3吡喹酮注射液在水牛体内的药代动力学试验6头成年健康水牛采用交叉试验设计,进行单剂量肌注30%吡喹酮注射液（10mg/kg）和内服吡喹酮片剂（20mg/kg）的药物代谢动力学试验。高效液相色谱法测定血浆中吡喹酮浓度,所得血药浓度-时间数据用3P97药动软件处理。水牛内服吡喹酮片剂的血药浓度-时间数据符合一级吸收一室开放模型,其主要动力学参数分别为：吸收半衰期（T1/2ka）为0.29±0.16h,消除半衰期（T1/2ke）为0.70±0.42h,峰时（Tmax）为0.60±0.29h,峰浓度（Cmax）为0.47±0.37μg/mL,药-时曲线下面积（AUC）为0.80±0.70（μg/mL）·h。水牛肌注吡喹酮注射液的血药浓度-时间数据符合一级吸收一室开放模型,其主要动力学参数分别为：T1/2ka为0.32±0.35h,T1/2ke为1.00±0.73h,Tmax为0.65±0.49h,Cmax为0.82±1.17μg/mL, AUC为1.61±0.89（μg/mL）·h。吡喹酮注射液肌注给药吸收良好,片剂内服给药吸收差且不规则。与吡喹酮片剂相比,吡喹酮注射液的相对生物利用度为402.5%。试验结果表明,30%吡喹酮注射液在健康水牛体内的药动学特征为：吸收迅速,生物利用度高,体内分布广。4吡喹酮注射液对水牛血吸虫病的临床疗效试验采用毛蚴孵化法筛选自然感染血吸虫病牛,观察30%吡喹酮注射液对牛血吸虫病的临床治疗效果。在实验性临床试验中,将自然感染血吸虫病牛随机分为5组,分别为肌注吡喹酮注射液高（20mg/kg）、中（10mg/kg）、低剂量（5mg/kg）组,口服吡喹酮片剂组（30mg/kg）和不给药组。给药30d后,吡喹酮注射液高、中、低剂量组以及吡喹酮片剂组的粪便毛蚴孵化转阴率分别为100%、100%、77.8%、85.7%。在扩大临床试验中,将自然感染血吸虫病牛随机分为2组,分别为肌注吡喹酮注射液组（10mg/kg）和口服吡喹酮片剂组（30mg/kg）。结果显示,前者52头患牛的粪便毛蚴孵化转阴率为100%,后者6头患牛的粪便毛蚴孵化转阴率为100%。试验结果表明,30%吡喹酮注射液对水牛血吸虫病具有良好的治疗效果,给药方便,可以替代传统口服片剂,临床推荐剂量为10mg/kg。5吡喹酮注射液对水牛的靶动物安全性试验评价30%吡喹酮注射液对靶动物水牛的安全性,为临床安全用药提供依据。试验选取健康成年水牛24头,随机分为4组,1组为空白对照组,其余为低、中、高给药组。给药组分别按10mg/kg、30mg/kg、50mg/kg剂量（即1倍、3倍、5倍临床推荐剂量）,颈部分点肌内注射吡喹酮注射液,连续给药3d。分别在给药前、最后一次给药后第12h、72h采集血液,对水牛的血常规和血清生化指标进行分析比较,并每天观察给药后的动物临床症状。试验期间,各组别水牛临床表现正常,给药后的血常规和血清生化指标均在正常参考值范围内波动,1倍、3倍推荐剂量组的血常规指标和血清生化指标与空白对照组及给药前相比均无显着性差异（P>0.05）,5倍推荐剂量组仅少数血液生化指标谷氨酰转肽酶（GGT）、尿素氮（UN）在最后一次给药后12h与空白对照组相比有显着性差异（P<0.05）,给药后72h显着性差异消失（P>0.05）。试验结果表明,30%吡喹酮注射液按临床推荐剂量（10mg/kg）肌内注射给药,对靶动物水牛的临床体征、血液学和血液生化指标无明影响,临床应用安全。
徐莉莉[9]（2013）在《三苯双脒抗华支睾吸虫药效与机制的研究》文中研究说明根据第二次全国人体寄生虫病分布调查的估算,我国的华支睾吸虫感染人数已达1249万。由于缺乏预防食源性吸虫病的疫苗和人们的饮食方式难以改变,药物化疗仍然是控制该类疾病的主要手段。目前用于治疗华支睾吸虫感染的药物主要是吡喹酮,根据世界卫生组织的推荐,吡喹酮用于治疗华支睾吸虫感染的适宜剂量疗程是每次口服25mg/kg,3次/d,连给2d。该疗法虽有较好的疗效,但应用于大规模群体治疗具有一定的难度,因此,继续寻求新的抗华支睾吸虫病药物仍是十分必要的。近年来动物试验发现顿服单剂三苯双脒对华支睾吸虫和麝猫后睾吸虫有很好的杀灭效果,且其对麝猫后睾吸虫的疗效在临床试验中得到了验证。本论文先通过实验室研究确定三苯双脒对华支睾吸虫的疗效,并初步探讨其抗虫机制及在胆汁中的代谢动力学,然后尝试通过三苯双脒治疗肠道线虫和华支睾吸虫混合感染的病人,评价三苯双脒对感染华支睾吸虫的疗效及安全性,为华支睾吸虫病的现场群体化疗提供参考。在实验室研究中,我们首先通过观察不同剂量的三苯双脒对体外培养的华支睾吸虫和对感染华支睾吸虫囊蚴的仓鼠的疗效,评价其对体外和体内的华支睾吸虫的作用。该研究明确了三苯双脒对体外培养的华支睾吸虫具有很强的杀灭作用,且对其最低致死剂量仅为吡喹酮的一半；对仓鼠体内的华支睾吸虫童虫和成虫均有好的疗效,其中100mg/kg三苯双脒治疗华支睾吸虫成虫可有高于90%的减虫率,即使剂量低至12.5mg/kg仍可有50%的减虫率,效价强度显着高于吡喹酮。其次,我们通过观察三苯双脒对华支睾吸虫超微结构的影响,对其抗虫机制进行了初步探讨。大鼠经胃灌服三苯双脒300mg/kg后4h、8h、24h、48h和72h分别剖杀取虫,经预处理后置于透射电镜下观察。结果显示三苯双脒能引起华支睾吸虫皮层乳突的肿胀、破溃和溶解,层皮内杆状颗粒、盘状颗粒和膜样小泡的减少,线粒体和内质网的减少,线粒体形成空泡以及皮层细胞核膜损伤。再次,本论文对三苯双脒代谢物氨脒在大鼠体内的药物代谢动力学进行了研究。首先建立了大鼠血浆和胆汁中氨脒浓度的测定方法,然后用200mg/kg三苯双脒治疗大鼠后于不同时间点取血样及收集胆汁,同样时间点收集未经治疗的空白大鼠的血样和胆汁,经处理后进样测定,绘制血药浓度—时间曲线、胆汁药物浓度—时间曲线以及胆汁排泄速率和累计排泄量曲线。结果发现氨脒在血浆中的达峰时间Tmax为0.90±0.22h,峰浓度Cmax为8.12±2.05mg/L.而氨脒在胆汁中的达峰时间Tmax为1.15±0.42h,峰浓度Cmax为11.16±2.07mg/L,11h内氨脒的胆汁累积排泄量为40.12±12.00μ g,累积排泄率0.38‰,给药后0.5～3h的胆汁排泄速率最大。最后,本论文还通过观察三苯双脒治疗肠道线虫和华支睾吸虫混合感染的病人的治愈率、虫卵减少率和不良反应,评价三苯双脒抗华支睾吸虫疗效和安全性。通过伦理审查后,在试验地区采用Kato-Katz法进行基线调查,根据入选标准和排除标准确定拟服药人员,随机分为3组,签订知情同意书及经过临床医生体检后,分别口服吡喹酮（总剂量为75mg/kg）、三苯双脒（400mg,顿服）、三苯双脒（200mg*2次）。部分接受三苯双脒治疗的病人在治疗前和治疗后24h检测血尿常规、心电图和肝肾功能（空腹抽血）。研究人员对服药人员治疗后48h内进行随访,询问有无不良反应并记录具体情况。治疗后3w,收集病人粪样,用Kato-Katz法检测并计数粪样的华支睾吸虫、钩虫、蛔虫、鞭虫和绦虫的虫卵数,计算华支睾吸虫的治愈率和虫卵减少率。然后根据第一次试验结果,邀请未治愈病人,按照同样的操作标准进行第二次相同药物治疗,并评价疗效与安全性。最后所有未治愈的受试者,采用吡喹酮标准疗法进行治疗。本研究发现顿服400mg的三苯双脒组的治愈率和虫卵减少率与吡喹酮组无显着性差异,但不良反应较吡喹酮组少,且吡喹酮组更易出现眩晕的不良反应。综合以上各部分的研究结果,我们认为三苯双脒对华支睾吸虫具有良好的治疗作用,但是还需开展大规模多中心的临床试验以进一步验证其疗效和评价安全性,为华支睾吸虫病现场群体化疗提供依据。
张广斌[10]（2012）在《复方吡喹酮片对犬的安全性试验及临床疗效的研究》文中进行了进一步梳理奥苯达唑在人医临床是公认的一种抗肠道线虫的药物。众多研究表明奥苯达唑对牛、羊、狗、猫及小鼠体内继发感染线虫等具有较好的杀虫作用。吡喹酮是一种广谱抗血吸虫、绦虫药,具有抗虫谱广、疗效好、使用方便、疗程短及只在使用很高剂量时才会出现副反应等优点。是目前人医临床作为抗人畜血吸虫病的首选药物。目前,这两种药物的作用机制、耐药机制、构效关系及药代动力学特征逐渐被人们所认识,使得这类药物的应用前景更为广阔。然而,随着医药行业的飞速发展,我国宠物行业也得到了空前的发展,大大小小的宠物医院和动物专用药厂也如雨后春笋般崛起。伴发而来的就是临床消化道寄生虫病例的大量出现,前些年临床中宠物专用驱虫药的数量较少,作用单一；随着宠物专用药品逐渐占领药物市场,如何评价药物的安全性、有效性对兽医工作人员提出了新的挑战。试验一：本试验根据农业部1425号公告《宠物用药物对靶动物安全性试验指导原则》为依据,评价了复方吡喹酮片对犬的临床安全性。试验中选取24只健康成年犬,雌雄各半,随机分为4组,每组6只,按该药物推荐的临床剂量（10kg体重1片）为基础,分别设定空白对照组（10kg体重0片）、临床推荐治疗剂量组（10kg体重1片）、3倍临床治疗剂量组（10kg体重3片）、5倍临床治疗剂量组（10埏体重5片）。每天一次,连续给药3d,试验期间严密观察各犬的临床症状,通过比较各组犬在试验前1d、给药后第2d及给药后第3d的血液生化指标及病理组织学变化等评价复方吡喹酮片对犬的临床安全性。结果表明：临床推荐治疗剂量组、3倍临床治疗剂量组及5倍临床治疗剂量组与对照组间的差异不显着（P>0.05）。试验二：本试验根据农业部1425号公告《宠物用抗蠕虫药药效评价试验技术指导原则》为依据,评价了人工感染情况下复方吡喹酮的疗效。试验中选取24只健康成年犬,雌雄各半,随机分为4组,每组6只,采用犬弓首蛔虫虫卵对试验犬人工感染,按该药物推荐的临床剂量（10kg体重1片）为基础,分别设定空白对照组（10kg体重0片）、临床推荐治疗剂量组（10kg体重1片）、临床治疗剂量减半组（20kg体重1片）、临床治疗剂量加倍组（10kg体重2片）。每天一次,连续给药1d,试验期间严密观察各犬的临床症状,在给药前3d、给药当天（第Od,给药前）和给药后7、14、28、35、49d分别收集每只犬的粪便,均匀混合粪便后,称取3g粪便放入适宜容器内,采用McMaster虫卵计数法,对试验疗效进行评价。结果表明：临床推荐治疗剂量组、临床治疗剂量减半组及临床治疗剂量加倍组均表现出良好的治疗效果。试验三：本试验根据农业部1425号公告《宠物用抗蠕虫药药效评价试验技术指导原则》为依据,评价了自然感染情况下复方吡喹酮的疗效。在南京三家宠物医院选将80例消化道寄生虫感染的患犬按年龄、品种、病情相近的原则随机分为试验组（50例）和对照组（30例）,试验组用复方吡喹酮片而对照组诺信（芬苯达唑）。通过观察病犬临床症状、体征变化情况及不良反应的变化而评价复方吡喹酮片的疗效。试验结果表明运用复方吡喹酮片和诺信治疗自然感染的消化道寄生虫感染疗效非常显着,两者的治疗总有效率无明显差异,且考虑到当N越大,各组间的差异性也会越小等因素,并根据美国临床药师教材《药物治疗学》中所述药物治疗的基本原则,得出结论,该复方吡喹酮片可用于临床消化道寄生虫感染的治疗,且其推荐剂量也是合理的。
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.1.1 手性合成法制备(R)-吡喹酮 |
| 1.1.2 化学拆分法合成(R)-吡喹酮 |
| 1.1.3 酶催化拆分法合成(R)-吡喹酮 |
| 1.2 机械化学反应技术及应用 |
| 1.2.1 基于机械化学的药物合成反应简介 |
| 1.3 课题设计和研究意义 |
| 第二章 左旋吡喹酮关键中间体的不对称拆分工艺 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料与设备 |
| 2.2.1 实验试剂 |
| 2.2.2 实验仪器与设备 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 Aza-Henry反应制备1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(2) |
| 2.3.2 氢化还原制备1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(3) |
| 2.3.3 结晶拆分反应制备(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(R-3) |
| 2.3.4 动态动力学拆分制备(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(R-3) |
| 2.4 实验部分 |
| 2.4.1 3,4-二氢异喹啉(1)的制备[84] |
| 2.4.2 1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(2)的制备 |
| 2.4.3 1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(3)的制备 |
| 2.4.4 (R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(R-3)的制备 |
| 2.4.5 放大制备1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(2) |
| 2.4.6 放大制备1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(3) |
| 2.4.7 放大制备(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(R-3) |
| 2.4.8 (S)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(S-3)的回收 |
| 2.4.9 L-酒石酸和DL-酒石酸的回收 |
| 2.4.10 杂质分析 |
| 2.5 化合物表征 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 左旋吡喹酮关键中间体的不对称合成工艺 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验试剂及仪器 |
| 3.2.1 实验试剂 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 不对称Aza-Henry反应制备(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(R-2) |
| 3.3.2 氢化还原反应制备(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(R-3) |
| 3.4 实验部分 |
| 3.4.1 (R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(R-2)的制备 |
| 3.4.2 从R-2制备R-3 |
| 3.4.3 放大制备R-2 |
| 3.4.4 放大制备R-3 |
| 3.5 化合物表征 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 左旋吡喹酮的制备 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验试剂与仪器 |
| 4.2.1 实验试剂 |
| 4.2.2 实验仪器 |
| 4.3 实验结果与讨论 |
| 4.3.1 酰化环合反应制备(R)-吡喹酮 |
| 4.3.2 工艺成本及三废 |
| 4.4 实验部分 |
| 4.4.1 (R)-吡喹酮药物的制备(EDCI/HOBt作为偶联试剂) |
| 4.4.2 (R)-吡喹酮药物的制备(CDI作为偶联试剂) |
| 4.4.3 放大制备(R)-吡喹酮药物(EDCI/HOBt作为偶联试剂) |
| 4.4.4 杂质分析 |
| 4.4.5 R-PZQ含量测定 |
| 4.5 化合物表征 |
| 4.6 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 1 作者简历 |
| 2 发明专利 |
| 学位论文数据集 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 聚乙二醇及甲氧基聚乙二醇的概况 |
| 1.1.1 聚乙二醇的性质简述 |
| 1.1.2 甲氧基聚乙二醇的性质简述 |
| 1.1.3 聚乙二醇与甲氧基聚乙二醇的特点及运用简介 |
| 1.2 大豆磷脂简介 |
| 1.2.1 大豆磷脂的基本结构及组成 |
| 1.2.2 大豆磷脂的功能特性 |
| 1.3 磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇醚的简介 |
| 1.3.1 磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇醚的概况 |
| 1.3.2 磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇醚的合成 |
| 1.4 脂质体的概况 |
| 1.5 长循环脂质体 |
| 1.5.1 长循环脂质体的发现 |
| 1.5.2 PEG化的脂质体 |
| 1.6 研究内容与创新之处 |
| 1.6.1 论文的研究内容 |
| 1.6.2 论文的创新之处 |
| 2 SPE-MPEG2000的制备 |
| 2.1 实验部分 |
| 2.1.1 实验试剂 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 大豆磷脂原料的组分测定 |
| 2.1.4 Jones试剂 |
| 2.1.5 合成 |
| 2.1.6 结构表征与分析 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.2.1 大豆磷脂原料的主要成分与含量的检测结果分析 |
| 2.2.2 结构表征与分析 |
| 2.3 本章小结 |
| 3 SPE-MPEG2000对包载钙黄绿素的脂质体的稳定作用研究 |
| 3.1 实验部分 |
| 3.1.1 实验试剂 |
| 3.1.2 实验仪器 |
| 3.1.3 相关溶液的配制 |
| 3.1.4 空白脂质体的制备 |
| 3.1.5 空白脂质体的形态观察 |
| 3.1.6 空白脂质体的Zeta电位及其粒度分布的检测 |
| 3.1.7 乙醇对空白脂质体吸光度的影响 |
| 3.1.8 包载钙黄绿素的脂质体的制备及纯化 |
| 3.1.9 包载钙黄绿素的脂质体的包封率检测 |
| 3.2 结果与讨论 |
| 3.2.1 空白脂质体的形态观察 |
| 3.2.2 空白脂质体的Zeta电位及其粒度分布的检测 |
| 3.2.3 乙醇对空白脂质体吸光度的影响 |
| 3.2.4 包载钙黄绿素的脂质体的制备及纯化 |
| 3.2.5 包载钙黄绿素的脂质体的包封率检测 |
| 3.3 本章小结 |
| 4 SPE-MPEG2000对包载吡喹酮的脂质体的稳定作用研究 |
| 4.1 实验部分 |
| 4.1.1 实验试剂 |
| 4.1.2 实验仪器 |
| 4.1.3 包载吡喹酮的脂质体的制备 |
| 4.1.4 包载吡喹酮的脂质体的形态观察 |
| 4.1.5 包载吡喹酮的脂质体的Zeta电位及其粒度分布的检测 |
| 4.1.6 表面固有水化层厚度的测定 |
| 4.1.7 包载吡喹酮的脂质体的包封率检测 |
| 4.2 结果与讨论 |
| 4.2.1 包载吡喹酮的脂质体的形态观察 |
| 4.2.2 包载吡喹酮的脂质体的Zeta电位及其粒度分布的检测 |
| 4.2.3 表面固有水化层厚度的测定 |
| 4.2.4 包载吡喹酮的脂质体的包封率检测 |
| 4.3 本章小结 |
| 5 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 缩略词 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 研究背景 |
| 2 研究目标 |
| 3 研究内容 |
| 参考文献 |
| 第一部分 控制包虫病传染源的新型缓释制剂研究 |
| 第一章 吡喹酮原位固化长效注射剂的制备 |
| 前言 |
| 1 材料与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二章 吡喹酮原位固化长效注射剂的体内外研究 |
| 前言 |
| 1 材料与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三章 吡喹酮原位固化长效注射剂现场试验效果 |
| 前言 |
| 1 材料与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 控制血吸虫病传染源的新型缓释制剂研究 |
| 第一章 控制血吸虫病传染源的原位固化长效注射剂制备及处方筛选 |
| 前言 |
| 1 材料与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二章 氯硝柳胺及吡喹酮原位固化长效注射剂抗小鼠日本血吸虫感染的药效 |
| 前言 |
| 1 材料与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三章 氯硝柳胺原位固化长效注射剂抗牛日本血吸虫感染现场试验 |
| 前言 |
| 1 材料与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 附件 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 吡喹酮注射液对牛血吸虫病的临床药效试验 |
| 1.2.1 试验动物选择 |
| 1.2.2 试验分组与给药 |
| 1.2.3 试验周期 |
| 1.2.4 临床观察 |
| 1.2.5 粪便虫卵毛蚴孵化法检查 |
| 1.3 吡喹酮注射液的靶动物安全性试验 |
| 1.3.1 试验动物选择 |
| 1.3.2 试验分组、给药与血样采集 |
| 1.3.3 临床观察 |
| 1.3.4 血液常规指标分析 |
| 1.3.5 血清生化指标分析 |
| 1.4 数据处理 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 吡喹酮注射液对牛血吸虫病的临床药效 |
| 2.1.1 临床表现 |
| 2.1.2 治疗效果 |
| 2.2 吡喹酮注射液的靶动物安全性 |
| 2.2.1 临床表现 |
| 2.2.2 血常规指标分析 |
| 2.3 血清生化指标分析 |
| 3 讨论 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略表 |
| 1.前言 |
| 1.1 理化性质 |
| 1.1.1 吡喹酮理化性质 |
| 1.1.2 芬苯达唑理化性质 |
| 1.2 抗虫谱及作用机制 |
| 1.2.1 吡喹酮抗虫谱及作用机制 |
| 1.2.2 芬苯达唑抗虫谱及作用机制 |
| 1.3 药物代谢动力学研究 |
| 1.3.1 吡喹酮药动学研究 |
| 1.3.2 芬苯达唑药动学研究 |
| 1.4 毒性及不良反应 |
| 1.4.1 吡喹酮的毒性及不良反应 |
| 1.4.2 芬苯达唑的毒性及不良反应 |
| 1.5 研究目的和意义 |
| 2 芬苯达唑吡喹酮混悬液的研制 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 试剂 |
| 2.1.2 溶液配制 |
| 2.1.3 仪器与设备 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 处方筛选 |
| 2.2.2 制备工艺 |
| 2.2.3 处方及工艺 |
| 2.3 混悬液质量评价 |
| 2.3.1 沉降体积比 |
| 2.3.2 重分散性试验 |
| 2.3.3 形态观察与粒径分布 |
| 2.3.4 混悬液的含量测定 |
| 2.3.5 制剂稳定性研究 |
| 2.4 小结 |
| 2.4.1 芬苯达唑吡喹酮混悬液的研制 |
| 2.4.2 制剂的质量评价 |
| 2.4.3 制剂的稳定性 |
| 3 芬苯达唑吡喹酮混悬液在犬体内的药物动力学研究 |
| 3.1 材料和方法 |
| 3.1.1 材料 |
| 3.1.2 试验方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 方法学验证 |
| 3.2.2 药动学参数 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 前处理方法 |
| 3.3.2 药动学特征 |
| 3.4 结论 |
| 全文总结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 对象与方法 |
| 一、观察对象 |
| 二、吡喹酮治疗与疗效评价 |
| 三、不良反应观察 |
| 四、统计分析 |
| 结果 |
| 一、疗效 |
| 二、不良反应 |
| 讨论 |
| 对象与方法 |
| 1 治疗对象 |
| 2 方法 |
| 2.1 实验分组 |
| 2.2 驱虫 |
| 2.2.1 南瓜子槟榔组 |
| 2.2.2 氯硝柳胺组 |
| 2.2.3 吡喹酮组 |
| 2.3 虫体收集和虫种鉴定 |
| 2.4 观察药物不良反应 |
| 2.5 统计分析 |
| 结果 |
| 1驱虫效果 |
| 2药物不良反应 |
| 3 虫种及感染度 |
| 讨论 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 第一章 文献综述 |
| 1 吡喹酮简介 |
| 1.1 理化性质 |
| 1.2 研制与应用概况 |
| 1.3 合成路线 |
| 2 吡喹酮的药理学与毒理学 |
| 2.1 药效学 |
| 2.2 药代动力学 |
| 2.3 毒理学 |
| 3 吡喹酮的临床应用与不良反应 |
| 3.1 血吸虫病 |
| 3.2 吸虫病 |
| 3.3 绦虫病 |
| 3.4 绦虫蚴病 |
| 3.5 不良反应 |
| 4 吡喹酮的残留检测 |
| 5 吡喹酮制剂的发展与应用 |
| 5.1 吡喹酮的传统剂型 |
| 5.2 提高吡喹酮疗效的新技术与新剂型 |
| 6 本研究的目的与意义 |
| 参考文献 |
| 第二章 吡喹酮注射液的质量研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 吡喹酮注射液的制备 |
| 1.4 外观性状 |
| 1.5 鉴别 |
| 1.6 检查 |
| 1.7 含量测定 |
| 2 结果 |
| 2.1 外观性状 |
| 2.2 鉴别 |
| 2.3 检查 |
| 2.4 含量测定 |
| 3 讨论 |
| 3.1 吡喹酮注射液的研制 |
| 3.2 吡喹酮注射液含量测定方法的建立 |
| 3.3 吡喹酮注射液的质量研究 |
| 参考文献 |
| 第三章 吡喹酮注射液的稳定性试验 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 吡喹酮注射液的含量测定方法 |
| 1.4 吡喹酮注射液的无菌检查方法 |
| 1.5 影响因素试验 |
| 1.6 加速试验 |
| 1.7 长期稳定性试验 |
| 2 结果 |
| 2.1 影响因素试验结果 |
| 2.2 加速试验结果 |
| 2.3 长期稳定性试验结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四章 吡喹酮注射液在水牛体内的药代动力学试验 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 试验动物 |
| 1.4 动物分组与给药 |
| 1.5 血样采集 |
| 1.6 血药浓度测定方法的建立 |
| 1.7 数据处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 色谱行为 |
| 2.2 吡喹酮血浆标准曲线 |
| 2.3 回收率和精密度 |
| 2.4 检测限和定量限 |
| 2.5 吡喹酮片剂与吡喹酮注射液在水牛体内的药动学特征 |
| 3 讨论 |
| 3.1 血浆中吡喹酮的检测方法 |
| 3.2 吡喹酮片剂在水牛体内的药动学特征 |
| 3.3 吡喹酮注射液在水牛体内的药动学特征 |
| 3.4 吡喹酮注射液临床给药方案的建议 |
| 参考文献 |
| 第五章 吡喹酮注射液对水牛血吸虫病的临床疗效试验 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 试验动物 |
| 1.3 试验分组与给药 |
| 1.4 试验周期 |
| 1.5 观察指标 |
| 1.6 数据分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 临床观察 |
| 2.2 治疗效果 |
| 3 讨论 |
| 3.1 家畜血吸虫病防治的重要性 |
| 3.2 兽用吡喹酮注射剂的研制与应用概况 |
| 3.3 吡喹酮注射液对耕牛血吸虫病治疗效果与临床应用 |
| 参考文献 |
| 第六章 吡喹酮注射液对水牛的靶动物安全性试验 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 试验动物 |
| 1.4 试验分组、给药及血样采集 |
| 1.5 临床观察 |
| 1.6 血样分析 |
| 1.7 数据处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 临床表现 |
| 2.2 血常规指标分析 |
| 2.3 血清生化指标分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 吡喹酮注射液对水牛临床体征的影响 |
| 3.2 吡喹酮注射液对水牛血常规指标的影响 |
| 3.3 吡喹酮注射液对水牛血清生化指标的影响 |
| 3.4 吡喹酮注射液临床应用的安全性评价 |
| 参考文献 |
| 全文结论 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 缩略词 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1. 研究背景 |
| 2. 研究目标 |
| 3. 研究内容 |
| 4. 技术路线 |
| 5. 伦理说明 |
| 6. 参考文献 |
| 第一部分 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 参考文献 |
| 第二部分 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 参考文献 |
| 第三部分 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 参考文献 |
| 第四部分 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 参考文献 |
| 总结 |
| 1. 主要结果 |
| 2. 结果解析 |
| 3. 结论 |
| 4. 创新点 |
| 5. 研究意义 |
| 6. 存在问题 |
| 7. 下一步研究重点 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录1 知情同意书 |
| 附录2 不良反应预案 |
| 附录3 病人体检表格 |
| 附录4 博士期间发表的论文 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号及缩略语 |
| 第一章 文献综述 |
| 1 犬消化道寄生虫 |
| 1.1 犬蛔虫病 |
| 1.2 犬绦虫病 |
| 1.3 犬钩虫病 |
| 1.4 犬消化道寄生虫流行特点 |
| 2 宠物常用用驱虫剂 |
| 2.1 苯并咪唑类 |
| 2.2 吡喹酮 |
| 2.3 大环内酯类 |
| 2.4 双甲脒 |
| 2.5 汽巴杜虫丸 |
| 2.6 氟普尼尔 |
| 2.7 依西太尔 |
| 参考文献 |
| 第二章 复方吡喹酮片对犬的安全性试验 |
| 1 试验材料 |
| 1.1 试验动物 |
| 1.2 试验药物 |
| 1.3 试验器材与试剂 |
| 2 试验方法 |
| 2.1 试验动物分组与给药方案 |
| 2.2 观察指标 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 一般临床观察 |
| 3.2 增重与饲料利用率 |
| 3.3 血液学检查 |
| 3.4 血液生物化学检测结果 |
| 3.5 组织病理学检查 |
| 4 讨论与结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 第三章 复方吡喹酮片对诱导犬的消化道寄生虫感染的药效试验 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 试验方法 |
| 2 试验结果 |
| 2.1 临床检查结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 复方吡喹酮片对犬感染肠道寄生虫疾病的临床疗效观察 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 试验方法 |
| 2 试验结果 |
| 2.1 临床检查结果 |
| 3 讨论 |
| 3.1 药物临床疗效的评价 |
| 3.2 合理选择对照组药物 |
| 3.3 影响药物临床疗效的因素 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 全文总结 |
| 致谢 |
