姜桥,李冰冰[1]（2019）在《氨噻肟酸乙酯的合成》文中认为本文对采用乙酰乙酸乙酯法制备氨噻肟酸乙酯路线中的卤代反应进行优化,以1,3-二氯-5,5-二甲基海因和1,3-二溴-5,5-二甲基海因作卤代试剂,对甲苯磺酸作催化剂的条件下,制备得到相应的4-氯/溴-2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯卤代产物。该卤代产物进一步与硫脲进行环合反应得到目标产物（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯（即氨噻肟酸乙酯）。该合成路线具有成本低、绿色环保和易于工业化的优点。
崔晓雪,孙娜,杨静,曹晓霞[2]（2016）在《头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展》文中提出总结了头孢类药物中间体氨基噻肟酸的性状、市场价值、需求量,综述了氨基噻肟酸在国内外的合成方法,从降低环境污染、绿色环保的角度分析了各种方法的优缺点及其在工业中的实用价值,提出了绿色合成氨基噻肟酸的可行性路线及其应用前景。
朱先华[3]（2013）在《几种抗生素药物及中间体的合成研究》文中进行了进一步梳理随着对健康的重视,生活水平和质量的不断攀升,药品更新速度很快,种类繁多的药物合成来不开高质量中间体的生产和研发,从当前的精细化工产业来看,国内、外市场对中间体有着越来越多的需求,新型高质量药物中间体的研发与生产前景广阔。本文就几种抗生素药物中间体的合成进行研究。
孙梦轲[4]（2013）在《头孢中间体侧链酸的合成研究》文中指出头孢菌素类抗生素是世界上适用范围最广、使用量最大的抗生素，在我国头孢菌素类药物具有巨大的市场，头孢菌素类抗生素在整个药品市场中始终是竞争的焦点。（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲基亚氨基乙酸（氨噻肟酸）及其类似物（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸（头孢克肟侧链酸）是合成第3、4代头孢菌素的重要的侧链中间体，加强对其的研发具有重大的经济与实用价值。本文在文献的基础上，探索了氨噻肟酸及头孢克肟侧链酸合成的新工艺，主要结论如下。1、以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟化、甲基化、卤化、环合、水解步骤，成功合成了氨噻肟酸。并对各步进行了优化，得到最佳反应条件。肟化反应：采用亚硝酸钠/硫酸为肟化试剂，乙酰乙酸乙酯与肟化剂的配比为1:1.1，反应温度5-10℃，反应时间3h。甲基化反应：硫酸二甲酯为甲基化试剂，碳酸钠作为缚酸剂，选用甲醇/水的均相溶剂，在不使用相转移催化剂的条件下，反应温度为40℃，反应时间3h。卤化反应：分别采用磺酰氯和溴素进行卤化反应。氯化反应中，选用二氯甲烷作为反应溶剂，乙酰乙酸乙酯与磺酰氯的比例为1:0.9，反应温度50℃，反应时间4h。溴化反应中，用双氧水将溴化反应生成的溴化氢氧化为溴素继续参与反应，由此可节约溴素用量，最佳物料配比为乙酰乙酸乙酯：溴素：双氧水为1:0.8:0.5。环合反应：对氯化产物和溴化产物分别进行环合反应，并对其条件进行了对比，以乙酰乙酸乙酯计算，经历氯化反应的产物的总收率为46.8%，经历溴化反应的产物的总收率为55.4%。2、参照氨噻肟酸的合成方法，以乙酰乙酸叔丁酯为反应原料，经过肟化、醚化、氯化、环合及水解步骤，成功合成了头孢克肟侧链酸，在氨噻肟酸的基础上，对条件进行简要探索。其中，在肟化反应中，以冰醋酸及亚硝酸钠作为肟化试剂。在醚化反应中选用碳酸钾作为缚酸剂，选用DMF和二氯甲烷作为反应溶剂，与使用碳酸钠时相比有较高的转化率。卤化过程用磺酰氯进行氯化，然后在DMF和乙醇的混合溶剂中进行环合反应，以乙酰乙酸叔丁酯计算，四步总收率为35.5%。在水解反应中主要探讨了反应温度对水解反应的影响，最后确定反应温度为10℃，此时产物收率为91.3%。
陈远超[5]（2012）在《纳滤技术处理氨噻肟酸水解母液的研究》文中研究指明氨噻肟酸（ATMAA）是一种常用的医药中间体，有近十几种药物的合成直接依赖于高质量氨噻肟酸的生产。目前，国内氨噻肟酸的生产已经进入成熟期，制药企业之间的竞争也进入白热化状态，同时随着国家对环境保护的日益关注，环境成本对制药行业来说成为不容忽视的难题。只有不断改进工艺技术，完善设备，提高自身竞争力，企业才能在激烈的市场竞争中存活下来。本文从氨噻肟酸生产工艺出发，在充分研究各种技术路线的基础上，考虑到不论采用何种合成工艺，生产过程中都存在固液分离的过程，则必然有部分产品残留在母液中。针对母液中氨噻肟酸的浪费，提出采用纳滤技术对母液进行浓缩分离，并结晶得到目标产品。同时，纳滤处理能够有效减少母液中的污染成分，降低后续水处理工艺的难度。研究分别以氨噻肟酸制备液和实际生产母液为原料液，测定了DK1812纳滤膜运行的稳定性。考察不同操作条件对纳滤过程的影响，得到纳滤膜的透过通量随着压力升高而变大，随着温度的升高而增加。综合考虑膜稳定性、渗透通量以及能耗问题，选择合适的操作条件为常温下0.6MPa。实际生产母液经过6倍浓缩后，降温结晶可回收约60%的产品，同时渗透液中COD去除率可达60%。选择不同清洗液和清洗时间，对使用后被污染的膜进行清洗。得到pH2-3的柠檬酸水溶液和pH9-10的NaOH溶液清洗能够有效恢复膜通量。在实验的基础上，对纳滤技术在氨噻肟酸实际生产中应用进行经济评估，并建立了该过程的特征参数模型，并计算得到膜的结构参数。在实际情况和合理的预计下，纳滤工艺的初始投入可在一年内收回，年收益增加约165万元。模型的建立能对生产过程及效果进行有效的估计和预测，对纳滤技术的工业化提供指导和依据。在本研究的基础上，今后对氨噻肟酸生产母液纳滤浓缩技术的研究可以从新型膜的研发、纳滤过程的稳定性以及生产自动化等方面入手，进一步对膜过程进行开发。
孙梦轲,毕彩丰,赵宇,张震,陈安成[6]（2012）在《氨噻肟酸乙酯的合成研究》文中提出以乙酰乙酸乙酯为原料,经肟化、甲基化、卤化及环合合成了（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯。其中,肟化、甲基化无需分离提纯,简化了操作步骤,卤化过程用磺酰氯代替了传统的卤化试剂溴素,降低了反应的成本,并考察卤化反应中各因素对收率的影响。采用红外、核磁及液质连用色谱等确定其结构,通过高效液相色谱测定该工艺制得的氨噻肟酸乙酯的纯度可达到98%以上。产品的总收率达到46%（以乙酰乙酸乙酯计）。
周志茂[7]（2011）在《氨噻肟酸结晶过程研究》文中进行了进一步梳理受头孢菌素巨大市场的刺激和推动,国内药物中间体产量得到迅速发展,我国已逐渐成为世界上最主要的头孢菌素医药中间体供应国。目前国内产量比较大的抗生素侧链中间体主要有氨噻肟酸、三嗪环、D-对羟基苯甘氨酸及其邓钾盐等。氨噻肟酸作为多个第三、四代头孢菌素的7位氨基侧链中间体,普遍采用以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、溴化、蒸馏、环合、水解、结晶生成含水氨噻肟酸,再经过脱水、过滤、干燥得到无水氨噻肟酸,才可用于合成AE-活性酯或直接用于头孢类药物的合成。GMP规范认为药物合成过程中中间体的质量对最终产品的质量具有重要的影响,因此对中间体的质量也不断提出更高的要求。近年来,国内氨噻肟酸的生产能力增加十分迅速,但在生产工艺和产品质量等方面仍然存在一些问题。因此,从实验及理论的角度对氨噻肟酸生产过程中的关键工艺步骤进行研究,对于进一步提高氨噻肟酸的产品质量和降低生产成本具有十分重要意义。虽然国内外的研究人员已经对于氨噻肟酸的合成工艺进行了比较充分的研究,但是对其反应结晶过程和脱水重结晶过程还没有见到相关的文献报道。而结晶工艺水平直接影响了最终产品的质量和收率,在整个氨噻肟酸的生产过程中具有非常重要的地位。为使氨噻肟酸在生产过程中质量和收率保持稳定并减低成本,本文针对氨噻肟酸的反应结晶和脱水重结晶过程进行了系统的实验和理论研究,获得了较好的结果。首先,对氨噻肟酸的水解反应结晶工艺进行了优化研究,确定了最佳的工艺条件。通过对氨噻肟酸的脱水重结晶过程分析,提出了一种共沸脱水新工艺并进行了实验研究。新脱水工艺得到的氨噻肟酸为立方晶体,平均粒径比原工艺的大,分布也更好。新脱水工艺获得的氨噻肟酸可直接用于下一步的合成,省去原工艺的过滤和烘干工序。这不但减少了过滤和烘干过程造成的氨噻肟酸的损失,提高了产品收率,而且节省设备投资,简化生产过程。氨噻肟酸通常以含水晶型（晶型-Ⅰ）和无水晶型的方式存在。实验发现,新脱水工艺获得的氨噻肟酸晶型（晶型-Ⅲ）与原工艺获得的氨噻肟酸晶型（晶型-Ⅱ）明显不同。通过使用SEM、TG、DSC、红外光谱、拉曼光谱、X-射线衍射等分析测试方法对氨噻肟酸的晶体结构情况进行表征,确定了三个不同晶型的晶体结构和晶胞参数。晶型Ⅰ（含水晶体）属于单斜晶系,空间群为C2,晶胞参数为a=11.14,b:15.63,c=11.80,α=γ=90.00°,β=96.59°。晶型Ⅱ（原工艺获得的无水晶体）属于正交晶系,空间群为Pbcn,晶胞参数为a=10.86,b=22.29,c=6.54,α=γ=β=90.00°。晶型Ⅲ（新工艺获得的无水晶体）属于正交晶系,空间群为Pbcn,晶胞参数为a=6.65,b=9.89,c:19.03,α=γ=β=90.00°。结果表明氨噻肟酸晶体Ⅲ是一种新晶型,在以往的文献中未见报道。结晶过程中溶液体系对于产品的晶体晶型和收率具有很大的影响,固液相平衡数据是结晶过程设计与工艺优化的重要依据。为了探索对氨噻肟酸结晶溶液体系进行改进的可能性,本文采用激光法对氨噻肟酸在不同的纯溶剂和混合溶剂（水与甲醇、乙醇、乙二醇）中的结晶固液平衡数据进行了测定。为将氨噻肟酸的溶解度和温度及混合溶剂的初始浓度同时进行关联,本文基于改进的Apelblat方程和Jouyban-Acree模型提出一个新的混合溶剂中溶解度模型。新的混合溶剂模型只是温度和混合溶液的组成的函数,可以不用纯溶剂里的溶解度,直接对药物在不同温度下任意组成的混合溶液中的溶解度进行关联和预测。研究表明,新的混合溶剂模型不仅适用于氨噻肟酸,也可以用于三嗪环、D-对羟基苯甘氨酸及其邓钾盐等药物中间体溶解度数据的关联。结晶动力学是结晶操作和结晶器设计的基础,本文在间歇的MSMPR结晶器中对氨噻肟酸的反应结晶动力学进行了研究。依据体积无关模型,采用矩量变换法对结晶过程的粒数衡算方程进行了求解,得到了氨噻肟酸成核速率方程和生长速率方程。结果表明,随着过饱和度的增加,晶体生长速率大于成核速率。在一定的范围内,较大的过饱和度和搅拌强度有利于氨噻肟酸晶体的生长。在氨噻肟酸结晶热力学及结晶动力学实验研究的基础上,建立了氨噻肟酸反应结晶过程的数学模型。以结晶热力学和结晶动力学实验数据为依据对该模型进行了求解。结果表明随着反应结晶温度的升高,氨噻肟酸的初始收率迅速增加,在达到一定时间后,收率趋于稳定,因此继续增加停留时间对于收率没有明显的影响。另外,随着反应结晶温度的升高,氨噻肟酸的晶体粒径增大,但收率降低。在一定的温度和搅拌转速下,盐酸的滴加速率对于氨噻肟酸晶体的粒度和粒度分布几乎没有影响。该模型与实验结果基本一致,可以用于优化氨噻肟酸反应结晶过程的参数,对工业生产具有一定的指导意义。
苏可,王秋芬,郑庚修,滕江波,刘春宏[8]（2010）在《乙酰乙酸酯类化合物肟化顺反异构选择性》文中研究说明对乙酰乙酸甲酯（MAA）、乙酰乙酸乙酯（EAA）、乙酰乙酸叔丁酯（TBAA）进行肟化,研究肟化剂、溶剂效应及温度对产物顺反异构的影响。采用硫酸和亚硝酸钠为肟化剂,乙酸乙酯和水为溶剂,MAA、EAA在（1520）℃反应最佳;采用甲基异丁基酮和水为溶剂,TBAA在（2025）℃反应最佳。经高效液相色谱检测,MAA、EAA、TBAA的最佳顺反异构（Z&E型）转化率分别为94.5%&3.9%;95.1%&3.4%;92.1%&5.6%。
肖海焕[9]（2009）在《AE-活性酯合成工艺研究》文中研究说明2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯（AE-活性酯）是由（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸（氨噻肟酸）和二硫化二苯并噻唑（DM）合成,三种物质均为医药中间体,本课题研究了氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑和AE-活性酯的合成工艺,包括以下三部分内容:一、氨噻肟酸合成工艺改进采用连续加料法,以乙酰乙酸乙酯为原料,在酸性条件下和溴素反应生成4-溴代乙酰乙酸乙酯,再与亚硝酸乙酯气体发生肟化反应生成4-溴-2-羟肟乙酰乙酸乙酯,加入硫脲环合生成2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羟肟乙酸乙酯,最后和硫酸二甲酯进行甲基化后水解酸洗得到氨噻肟酸,重点考察了不同溶剂、不同反应顺序对合成氨噻肟酸乙酯的影响,最佳溶剂为乙醇和四氢呋喃复合溶剂,最佳反应顺序为卤化、肟化、环合、甲基化;分析了卤化反应机理,通过实验得出卤化反应最佳反应温度为-5～0℃,反应时间为8h;肟化反应最佳反应条件为:反应温度为5℃,反应时间为4～5h,n （4-溴代乙酰乙酸乙酯）︰n （亚硝酸乙酯）=1︰1.4为最佳物料配比;分析了环合反应的机理,环合反应最佳工艺条件为:反应温度为20℃,反应时间为8h,加料方式为将硫脲分批加入肟化物中;甲基化反应最佳工艺条件为:四丁基溴化胺为最佳催化剂,物料比为n （2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羟肟乙酸乙酯）︰n （硫酸二甲酯）=1︰1.2,反应温度为20～25℃;水解反应最佳工艺条件为:反应温度为50℃,反应时间为90min,物料配比为n （氢氧化钠）︰n（氨噻肟酸乙酯）=2.5︰1。对氨噻肟酸用红外、核磁氢谱进行表征,所得谱图与标准品谱图一致。二、采用氧气氧化法制备DM以粗品2-巯基苯并噻唑（M）为原料,氨水为溶剂,氧气做氧化剂合成DM,并优化获得较佳的工艺条件。区别于传统的亚硝酸钠法、氯气氧化法。氧气氧化法的较佳工艺条件为:氨水浓度为5%、保持温度在50～60℃、压力为0.7MPa,催化剂加入量为粗品M质量的0.2%,DM的平均收率为87.1%;平均熔点为177.6℃,产品符合医药级要求。对产品DM用红外进行表征,所得谱图与标准品谱图一致。氧气氧化法合成DM工艺进行中试实验,效果较好,具有工业化可行性。三、AE-活性酯合成工艺改进以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料,以1,2-二氯乙烷作为反应溶剂,三乙胺为催化剂,三苯基膦为缩水剂合成AE-活性酯。考察了不同温度和不同溶剂对合成AE-活性酯的影响。通过正交设计实验得到反应的最佳工艺条件为:n （氨噻肟酸）︰n （二硫化二苯并噻唑）︰n （三乙胺）︰n （三苯基膦）为1︰1.1︰1.2︰1.1,反应温度为10～15℃,收率为85.3%,对AE-活性酯用红外、核磁氢谱进行表征,所得谱图与标准品谱图一致。
张进[10]（2009）在《几种抗生素药物及中间体的合成研究》文中进行了进一步梳理本文主要工作涉及药物中间体及几种药物的合成研究,主要包括以下内容:一、氨噻肟酸的合成研究设计了一种新的氨噻肟酸的合成方法,以乙酰乙酸乙酯为原料,经亚硝酸钠/冰醋酸亚硝化后,以溴素溴化,生成4-溴-2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯,再与硫脲弱碱性条件环合后经硫酸二甲酯对羟基进行甲基化,产物水解后使用盐酸酸化。经五步反应,以较高收率得到了高纯度的氨噻肟酸顺式异构体,本工艺最大的优点在于仅有一步反应需要HPLC跟踪,反应条件平和易控,产品纯度高,产品收率达到了40%。二、头孢噻呋钠的合成研究设计了一种新的头孢噻呋钠的合成方法,以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为起始原料,7-ACA与呋喃甲硫羟酸在弱碱性条件下发生硫代反应得到7-氨基-3-[（2-呋喃基-羰基）-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸,然后在三乙胺的存在下以AE-活性酯对7-ACA结构的的7位氨基进行酰化得到头孢噻呋,最后在同一反应器内经异辛酸钠转化为头孢噻呋钠,产率达到34%,该路线各步反应均作对传统路线有较大优化,尤其是路线最后一步产率较传统方法提高20%左右,利于规模化合成。三、盐酸沃尼妙林的合成研究盐酸沃尼妙林（Valnemulin Hydrochloride）是新一代截短侧耳（pleuromutilin）类半合成的动物专用抗生素,具有广谱、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、安全等特点。以截短侧耳素为原料,采用四步反应合成法,通过酯化,硫代、酰胺化、酸化成盐得到产物,收率均可达53%。该路线原料提取简单,流程合理,适合规模化合成。
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本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
| 1 实验部分 |
| 1.1 仪器与材料 |
| 1.2 合成条件： |
| 1.2.1 4-氯-2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯 (化合物2-1) 的合成 |
| 1.2.3 4-溴-2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯 (化合物2-2) 的合成 |
| 2 结果与讨论 |
| 2.1 4-氯-2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯 (化合物2-1) 和4-溴-2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯 (化合物2-2) 的合成研究 |
| 3 结论 |
| 一、乙酰乙酸甲酯法 |
| 二、乙酰乙酸乙酯法 |
| 三、乙酰乙酸乙酯一锅煮法 |
| 四、4-氯乙酰乙酸乙酯(甲酯)法 |
| 五、展望 |
| 一、头孢噻呋钠的合成研究 |
| 1、概述 |
| 2、合成路线示意图 |
| 3、优点分析 |
| 二、氨噻肟酸的合成研究 |
| 1、概述 |
| 2、合成路线示意图 |
| 3、优点分析 |
| 三、盐酸沃尼妙林的合成研究 |
| 1、概述 |
| 2、合成路线示意图 |
| 3、有点分析 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 头孢菌素类抗生素 |
| 1.1.1 抗生素发展概述 |
| 1.1.2 β-内酰胺类抗生素发展历史 |
| 1.1.3 头孢类抗生素发展历史及应用 |
| 1.1.4 头孢菌素结构与构效关系 |
| 1.1.5 头孢菌素市场概况 |
| 1.2 氨噻肟酸简介 |
| 1.2.1 氨噻肟酸概述 |
| 1.2.2 氨噻肟酸在我国发展状况 |
| 1.2.3 氨噻肟酸传统合成方法 |
| 1.2.4 氨噻肟酸工艺改进 |
| 1.3 头孢克肟及头孢克肟侧链中间体简介 |
| 1.4 本文研究的目的和内容 |
| 第二章 氨噻肟酸合成工艺 |
| 2.1 实验仪器和试剂 |
| 2.1.1 实验仪器及生产厂家 |
| 2.1.2 实验试剂及生产厂家 |
| 2.2 氨噻肟酸的合成 |
| 2.2.1 2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成 |
| 2.2.2 2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成 |
| 2.2.3 4-氯-2 甲基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成（氯化） |
| 2.2.4 4-溴-2 甲基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成（溴化） |
| 2.2.5 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯的合成 |
| 2.2.6 氨噻肟酸的合成 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 肟化反应 |
| 2.3.2 甲基化反应 |
| 2.3.3 氯化反应 |
| 2.3.4 溴化反应 |
| 2.3.5 环化反应 |
| 2.3.6 水解反应 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 头孢克肟侧链酸合成工艺 |
| 3.1 实验仪器和试剂 |
| 3.1.1 实验仪器及生产厂家 |
| 3.1.2 实验试剂及生产厂家 |
| 3.2 实验步骤 |
| 3.2.1 2-羟基亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的合成 |
| 3.2.2 2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酰乙酸叔丁酯的合成 |
| 3.2.3 2 4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的合成 |
| 3.2.4 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯的合成 |
| 3.2.5 头孢克肟侧链酸的合成 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 肟化反应 |
| 3.3.2 醚化反应 |
| 3.3.3 氯化反应 |
| 3.3.4 环化反应 |
| 3.3.5 水解反应 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 发表的学术论文 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 氨噻肟酸的简介 |
| 1.2 氨噻肟酸的合成工艺 |
| 1.2.1 乙酰乙酸乙酯法 |
| 1.2.2 乙酰乙酸甲酯法 |
| 1.2.3 4-氯乙酰乙酸乙酯法 |
| 1.2.4 乙酰乙酸乙酯一锅煮法 |
| 1.2.5 改进亚硝化合成法 |
| 1.2.6 现有技术的分析 |
| 1.3 膜分离技术及其应用现状 |
| 1.3.1 膜分离技术简介 |
| 1.3.2 常用膜分离技术的应用 |
| 1.3.3 膜污染与膜清洗 |
| 1.3.4 膜分离技术的前景 |
| 1.4 本文研究内容 |
| 第二章 氨噻肟酸的纳滤浓缩 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 纳滤浓缩实验 |
| 2.2.1 实验材料与设备 |
| 2.2.2 纳滤膜性能测试 |
| 2.2.3 浓缩实验方法 |
| 2.2.4 测定项目及方法 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 纳滤膜性能的测定结果 |
| 2.3.2 纳滤工艺条件的研究 |
| 2.3.3 氨噻肟酸在水中的介稳区 |
| 2.3.4 浓缩倍数对截留率的影响 |
| 2.3.5 不同工艺条件对 COD 去除率的影响 |
| 2.3.6 不同工艺条件对产品结晶收率的影响 |
| 2.4 膜清洗及效果 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 纳滤在氨噻肟酸工业生产中的应用和经济评价 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 氨噻肟酸实际生产中酸化母液的纳滤分离 |
| 3.2.1 实际生产中酸化母液的纳滤实验 |
| 3.2.2 实际生产中母液纳滤实验结果与讨论 |
| 3.3 实际生产中纳滤膜的清洗 |
| 3.4 纳滤在氨噻肟酸实际生产中的经济评价 |
| 3.4.1 设备投资分析 |
| 3.4.2 运行成本分析 |
| 3.4.3 产出收益分析 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 氨噻肟酸的纳滤浓缩模型的建立 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 纳滤模型建立的理论基础 |
| 4.2.1 非平衡热力学模型 |
| 4.2.2 细孔模型 |
| 4.2.3 电荷模型 |
| 4.2.4 静电位阻模型 |
| 4.3 氨噻肟酸纳滤模型的建立 |
| 4.3.1 建立纳滤模型的基本过程 |
| 4.3.2 卷式纳滤膜的组件构造 |
| 4.3.3 建立纳滤模型的假设 |
| 4.3.4 氨噻肟酸分子半径的计算 |
| 4.3.5 氨噻肟酸纳滤模型的建立 |
| 4.4 小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 符号说明 |
| 研究成果及发表的学术论文 |
| 致谢 |
| 作者和导师简介 |
| 附录 |
| 1 前言 |
| 2 实验部分 |
| 2.1 合成路线 |
| 2.2 仪器和试剂 |
| 2.3 2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯 (2) 的合成 |
| 2.4 2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯 (3) 的合成 |
| 2.5 4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯 (4) 的合成 |
| 2.6 (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑) -2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯 (5) 的合成 |
| 2.7 结构表征 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 物料配比对卤化反应收率的影响 |
| 3.2 反应温度对卤化反应收率的影响 |
| 3.3 反应时间对卤化反应转化率的影响 |
| 4 结论 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 工业结晶过程 |
| 1.2 头孢类药物及中间体的发展 |
| 1.3 氨噻肟酸生产过程中存在的主要问题 |
| 1.4 本文研究工作 |
| 第二章 氨噻肟酸生产工艺研究 |
| 2.1 文献综述 |
| 2.1.1 氨噻肟酸生产工艺研究状况 |
| 2.1.2 目前国内主要的生产工艺情况分析 |
| 2.2 氨噻肟酸乙酯水解工艺研究 |
| 2.2.1 实验药品 |
| 2.2.2 实验仪器和装置 |
| 2.2.3 实验步骤 |
| 2.2.4 实验结果与讨论 |
| 2.3 氨噻肟酸脱水工艺研究 |
| 2.3.1 实验仪器和装置 |
| 2.3.2 实验药品 |
| 2.3.3 实验步骤 |
| 2.3.4 实验结果和讨论 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 氨噻肟酸晶体结构与晶型研究 |
| 3.1 文献综述 |
| 3.1.1 晶体结构 |
| 3.1.2 多晶型现象 |
| 3.1.3 晶型药物的检测分析方法 |
| 3.2 试验研究 |
| 3.2.1 试验药品和试剂 |
| 3.2.2 晶体分析和表征 |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.3.1 密度测定结果 |
| 3.3.2 TG-DSC分析 |
| 3.3.3 扫描电子显微镜分析(SEM) |
| 3.3.4 红外光谱分析 |
| 3.3.5 拉曼光谱分析 |
| 3.3.6 X射线粉末衍射数据及其指标化 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 氨噻肟酸在混合溶液中热力学研究 |
| 4.1 文献综述 |
| 4.1.1 固液相平衡理论 |
| 4.1.2 溶解度模型 |
| 4.1.3 混合溶液中的溶解度模型 |
| 4.1.4 氨噻肟酸在纯水中的溶解度随pH值的变化 |
| 4.2 氨噻肟酸在混合溶液中的溶解度新模型 |
| 4.2.1 混合溶液中溶解度新模型的导出 |
| 4.2.2 混合溶剂模型的验证 |
| 4.3 实验研究 |
| 4.3.1 实验原料及仪器 |
| 4.3.2 溶解度测定 |
| 4.4 实验结果及讨论 |
| 4.4.1 氨噻肟酸溶解度测定结果 |
| 4.4.2 pH对氨噻肟酸溶解度的影响 |
| 4.4.3 三嗪环溶解度测定结果 |
| 4.4.4 D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐溶解度测定结果 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 氨噻肟酸反应结晶动力学研究 |
| 5.1 文献综述 |
| 5.1.1 成核过程 |
| 5.1.2 晶体生长 |
| 5.1.3 晶体生长动力学模型 |
| 5.1.4 结晶动力学的研究方法 |
| 5.2 氨噻肟酸反应结晶动力学模型的建立与求解 |
| 5.3 实验研究 |
| 5.3.1 实验药品和试剂 |
| 5.3.2 实验装置 |
| 5.3.3 实验操作步骤 |
| 5.3.4 数据测定 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 氨噻肟酸结晶动力学参数回归 |
| 5.4.2 温度对氨噻肟酸动力学过程的影响 |
| 5.4.4 悬浮密度和搅拌强度对成核动力学的影响 |
| 5.4.5 过饱和度对氨噻肟酸反应结晶过程的影响 |
| 5.4.6 停留时间对氨噻肟酸晶体粒度的影响 |
| 5.5 小结 |
| 第六章 氨噻肟酸反应结晶过程模拟与优化 |
| 6.1 文献综述 |
| 6.1.1 解析法 |
| 6.1.2 矩量变换法 |
| 6.1.3 正交配置和有限元正交配置法 |
| 6.1.4 分级离散法 |
| 6.2 结晶过程模型的建立和求解 |
| 6.2.1 粒数衡算方程 |
| 6.2.2 质量衡算方程 |
| 6.2.3 溶解度方程和动力学方程 |
| 6.2.4 模型求解 |
| 6.3 氨噻肟酸反应结晶过程模拟 |
| 6.3.1 结晶过程模型可靠性验证 |
| 6.3.2 温度对粒度分布的影响 |
| 6.3.3 搅拌转速对结晶过程的影响 |
| 6.3.4 盐酸滴加速率对粒度分布的影响 |
| 6.4 小结 |
| 第七章 结论与建议 |
| 7.1 结论 |
| 7.2 创新点 |
| 7.3 建议 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 研究成果及发表的学术论文 |
| 作者及导师简介 |
| 1 实 验 |
| 1.1 主要试剂与仪器 |
| 1.2 2-肟基乙酰乙酸酯的合成 |
| 2 结果与讨论 |
| 2.1 不同的肟化剂合成2-肟基乙酰乙酸酯 |
| 2.2 不同溶剂体系合成2-肟基乙酰乙酸酯 |
| 2.3 反应温度的影响 |
| 2.4 反应机理讨论 |
| 3 结 论 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 文献综述 |
| 1.1 医药中间体的简介 |
| 1.1.1 国外医药中间体的进展 |
| 1.1.2 国内医药中间体的进展 |
| 1.2 医药中间体的发展趋势 |
| 1.3 头孢类抗生素的简介 |
| 1.4 存在问题及发展建议 |
| 1.5 氨噻肟酸的简介 |
| 1.5.1 氨噻肟酸的结构分析 |
| 1.5.2 氨噻肟酸的传统合成方法 |
| 1.5.3 氨噻肟酸的性质与应用 |
| 1.5.4 氨噻肟酸的国内外发展概况 |
| 1.5.5 氨噻肟酸的最新进展 |
| 1.6 二硫化二苯并噻唑的简介 |
| 1.6.1 二硫化二苯并噻唑的结构、特性及用途 |
| 1.6.2 二硫化二苯并噻唑的研究现状 |
| 1.6.3 二硫化二苯并噻唑的传统制备方法 |
| 1.6.4 二硫化二苯并噻唑的最新研究进展 |
| 1.7 AE-活性酯的简介 |
| 1.7.1 AE-活性酯的结构、特性及用途 |
| 1.7.2 AE-活性酯的研究现状 |
| 1.7.3 AE-活性酯的制备方法 |
| 1.8 本课题研究的目的和意义 |
| 1.8.1 氨噻肟酸合成工艺研究的目的和意义 |
| 1.8.2 二硫化二苯并噻唑的合成的目的和意义 |
| 1.8.3 AE-活性酯合成工艺研究的目的和意义 |
| 2 原料氨噻肟酸合成工艺研究 |
| 2.1 主要实验原料和仪器 |
| 2.2 合成制备氨噻肟酸 |
| 2.2.1 4-溴代乙酰乙酸乙酯的合成 |
| 2.2.2 4-溴-2-羟肟乙酰乙酸乙酯的合成 |
| 2.2.3 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟肟乙酸乙酯的生成 |
| 2.2.4 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸乙酯(氨噻肟酸乙酯)的生成 |
| 2.2.5 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸(氨噻肟酸)的合成 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 反应溶剂的选择 |
| 2.3.2 反应顺序的选择 |
| 2.3.3 卤化反应 |
| 2.3.4 肟化反应 |
| 2.3.5 环合反应 |
| 2.3.6 甲基化反应 |
| 2.3.7 水解反应 |
| 2.3.8 水解反应最佳工艺条件重复试验 |
| 2.3.9 产品氨噻肟酸IR、1HNMR 的检测 |
| 2.4 本章小结 |
| 3 氧气氧化法合成DM |
| 3.1 主要实验原料和仪器 |
| 3.2 DM 的合成 |
| 3.2.1 M 铵盐的制备 |
| 3.2.2 M 的氧化 |
| 3.2.3 正交实验确定氧化反应的最佳工艺条件 |
| 3.2.4 DM 的提纯 |
| 3.2.5 产品DM 检测 |
| 3.2.6 最佳反应条件下的重复实验 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 粗M 与氨的比例 |
| 3.3.2 温度对制备M 铵盐及氧化反应的影响 |
| 3.3.3 压力对氧化反应的影响 |
| 3.3.4 催化剂的选择 |
| 3.3.5 其他影响因素 |
| 3.4 成本核算及效益分析 |
| 3.4.1 原料成本核算 |
| 3.4.2 经济效益和社会效益分析 |
| 3.5 氧气氧化法合成DM 的中试研究 |
| 3.5.1 主要设备和主要原料 |
| 3.5.2 生产操作 |
| 3.5.3 产品分析 |
| 3.6 本章小结 |
| 4 ＡＥ－活性酯的合成工艺研究 |
| 4.1 主要原料和仪器 |
| 4.2 AE-活性酯的合成 |
| 4.2.1 不同反应溶剂对反应的影响 |
| 4.2.2 不同反应温度对反应的影响 |
| 4.2.3 正交实验确定最佳反应条件 |
| 4.2.4 产品AE-活性酯红外光谱、核磁氢谱检测 |
| 4.3 新合成方法的尝试 |
| 4.4 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 概述 |
| 1.2 论文研究主题 |
| 参考文献 |
| 第二章 氨噻肟酸的合成研究 |
| 2.1 摘要 |
| 2.2 引言 |
| 2.2.1 课题研究背景 |
| 2.2.2 合成研究现状 |
| 2.3 试剂和仪器 |
| 2.3.1 主要试剂及处理 |
| 2.3.2 主要仪器及设备 |
| 2.4 化合物的合成 |
| 2.4.1 合成路线 |
| 2.4.2 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸（氨噻肟酸）的制备 |
| 2.5 结果与讨论 |
| 2.5.1 由乙酰乙酸乙酯（EAA）合成化合物5 |
| 2.5.2 4-溴-2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯（化合物6）的合成 |
| 2.5.3 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺基乙酸乙酯（化合物7）的合成 |
| 2.5.4 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯（化合物8）的合成. |
| 2.5.5 (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸(化合物9) 的合成 |
| 2.6 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 头孢噻呋钠的合成研究 |
| 3.1 摘要 |
| 3.2 引言 |
| 3.2.1 课题研究背景 |
| 3.2.2 合成研究现状 |
| 3.3 试剂和仪器 |
| 3.3.1 主要试剂及处理 |
| 3.3.2 主要仪器及设备 |
| 3.4 化合物的合成 |
| 3.4.1 合成路线 |
| 3.4.2 头孢噻呋钠的制备 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.5.1 硫化氢气体的制备中盐酸浓度的影响 |
| 3.5.2 水对硫氢化钠制备的影响 |
| 3.5.3 水对呋喃甲硫羟酸制备的影响 |
| 3.5.4 7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成 |
| 3.5.5 AE-活性酯的合成 |
| 3.5.6 头孢噻呋钠的合成 |
| 3.6 结论 |
| 参考文献 |
| 第四章 盐酸沃尼妙林的合成研究 |
| 4.1 摘要 |
| 4.2 引言 |
| 4.2.1 课题研究背景 |
| 4.2.2 合成研究现状 |
| 4.3 试剂和仪器 |
| 4.3.1 主要试剂及处理 |
| 4.3.2 主要仪器及设备 |
| 4.4 化合物的合成 |
| 4.4.1 截短侧耳素（化合物1）的提取 |
| 4.4.2 对甲苯磺酸截短侧耳素酯(化合物2) 的合成 |
| 4.4.3 1,1-二甲基-2-氨基乙巯基乙酸(3aS, 4R, 55, 65, 8R, 9R, 9aR, 10R )-八氢-5，8-二羟基-4, 6, 9, 10-甲基-6-乙烯基-3a, 9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯（化合物3）的合成 |
| 4.4.4 (R) -2-(4-乙氧基-4-氧代-2-丁烯基)氨基-3-甲基丁酸钠（化合物4）的合成 |
| 4.4.5 盐酸沃尼妙林（化合物5）的合成 |
| 4.5 讨论 |
| 4.5.1 截短侧耳素的提取 |
| 4.5.2 化合物2 的合成 |
| 4.5.3 化合物3 的合成 |
| 4.5.4 化合物4 的合成 |
| 4.5.5 化合物5 的合成 |
| 4.6 结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 作者在硕士期间申请的专利及发表的论文 |
| 致谢 |
